혈전용해제의 등장 이후 말초혈관의 폐쇄성 질환의 치료에 많은 시도가 되고 있다. 특히, 혈관성형술을 많이 시술하는 방사선과 의사에게 국소적 혈전용해제 주입은 매우 중요한 시술법이다. 물론, 혈전용해 치료법이 폐쇄성 혈전 질환의 일차적인 치료법이긴 하지만 혈관성형술의 보조적인 치료법으로도 매우 유용하기 때문이다.

1794년 John Hunter가 Treatise on the blood에서 최초로 혈액의 자연적인 혈전용해에 대하여 기술한 후 1933년 Tillett와 Garner(1)가 연쇄구균의 추출물에서 외인성 혈전용해 작용을 발견했다. 1946년 사람의 오줌에서 유로키나제(UK)가 분리되었고 혈전용해작용에 대해서 연구가 되었다(2). 1955년 Streptokinase (SK)가 처음으로 임상에 사용되었고(3) 곧 뒤이어서 UK도 사용되기 시작하였다. 처음에는 폐쇄성 말초혈관질환을 치료하기 위해서 전신적으로 투여했지만 국소적으로 투여하는 것이 더 효과적인 것이 밝혀졌다. 하지만, 동맥 내로 고농도를 투여하는데는 어려운 점이 있었다. 1974년 Dotter(4)는 혈관조영술에 응용을 하여 저농도의 SK를 혈전에 투여하여 전신적인 용해 반응을 최소화 내지는 전신적인 용해반응이 없이 사용하였다. 그러나, 이 방법은 1981년까지 별로 많이 사용되지 않고 있다가 국소 혈전용해술(regional thrombolysis)에 다시 관심이 모여지면서(5) 최근에는 좋은 결과의 많은 임상 보고들이 나오고 있다.

인체내의 자연 섬유소용해와 지혈체계는 서로 균형을 이룸으로써 혈관의 integrity와 patency를 유지하고 있다. 섬유소용해체계는 혈액내, 혈관내피 혹은 그외 다른 조직같은 내적인 요인이나 최근 사용하고있는 혈전용해제와 같은 외적 요인에 의해서 활성화 될 수 있다. 활성화는 비활성화 형태로 순환하는 혈액내의 plasminogen을 활성화된 단백효소인 plasmin으로 변환시킴으로써 된다. 활성화 된 plasmin은 고형체 혈전을 펩타이드 조각(fibrin degradation products)으로 가수분해시킨다. plasminogen은 빠르게 합성되고 치료가 끝난 24시간 내에 정상으로 돌아온다. plasmin은 antiplasmin이라는 억제제에 의해서 즉시 비활성화 되기 때문에 반감기가 매우 짧다. 혈전 내에서는 섬유소가 있어서 plasmin의 비활성을 억제하여 plasmin이 섬유소를 분해하게 한다. 정상적으로 섬유소분해 기전은 각 단계마다 특별한 억제제가 있어서 항상성(homeostasis)을 유지하고 혈전과 같이 섬유소의 농도가 높은 곳을 제외하고는 섬유소 분해을 방지한다(6). 따라서, 섬유소분해 기전을 일으키기 위해서는 체내 활성인자가 분비되던지 체외 활성인자가 투여되어야한다(Fig. 1).

Streptokinase (SK) SK는 Group C beta-hemolytic Streptococcus에서 추출한 단백질로 항원성을 갖는다. 따라서, 과민증성반응을 포함한 알러지반응을 일으킬 수 있다. 따라서, 항체가 SK를 중화시켜서 혈전용해 치료가 실패할 수도 있다. SK의 반감기가 항체와 결합된 상태에서는 16분으로 짧기 때문에 지속적으로 주입을 해야한다(7). SK는 효소가 아니므로 plasminogen을 간접적으로 활성화시킨다. 즉, plasminogen에 결합해서 형태학적 변화를 일으키고 효소학적으로 다른 형태의 plasminogen으로 깨져서 plasmin을 만든다. Urokinase (UK) UK는 소변 내에 자연적으로 있는 단백질로써 배양된 태아의 신장 세포에서도 얻을 수 있다. UK는 항원성이 없지만 주입 도중에 오한과 발열이 있었다는 보고가 있다. 반감기가 16분으로 SK와 마찬가지로 지속적으로 주입을 해야한다. 하지만, SK와는 달리 plasminogen을 직접 활성화 시킨다. 즉, 효소학적으로 plasminogen을 분해하여 plasmin을 만드는 serine protease이다. Tissue plasminogen activator(t-PA) t-PA는 단일 혹은 이중 고리 형태로 동일한 작용을 하는 recombinant DNA technology로 만든다. 섬유소용해 능력은 혈장 내에서 섬유소와 결합하지 않은 상태와 비교해서 결합한 상태일 때 1000배로 작용이 증가한다. 항원성이 없고 6분의 반감기를 갖는다. 섬유소는 plasminogen과 t-PA가 붙는 곳에 발판으로 작용한다. Plasminogen은 혈전이 생길 때 합성된다. 혈전 내에서 t-PA는 섬유소와 plasminogen과 함께 3부분으로된 복합체를 형성한다. 이 때, plasminogen이 plasmin으로 바뀌면서 혈전용해가 일어나기 시작한다. 체내에 plasminogen은 2개의 뚜렷한 저장고가 있다. 하나는 혈전내의 섬유소와 결합되어있고, 다른 하나는 혈중 내에 있다. 이상적인 국소 혈전용해술은 섬유소와 결합된 plasminogen을 활성화시키는 것이다. 혈장내의 plasminogen이 활성화되면 소위 lytic state가 되어 free plasmin이 형성되어서 체내의 어느 곳에 있는 혈전을 모두 용해시키는 바람직하지 않는 결과가 일어나게 된다. 이런 lytic state는 alpha 2-antiplasmin, plasminogen, fibrinogen, uninhibited plasmin, fibrin degradation products등이 혼합된 상태이다. 혹자는 fibrinogen 농도가 50mg/ dl이하일 때 심한 출혈이 발생하므로 100mg/ dl 이하로 될 때는 치료를 중지하던지 cryoprecipitate 혹은 frozen plasma를 투여하라고 권한다. 혈전내의 plasminogen만을 가능하면 선택적으로 활성화시키는 방법으로는 혈전 내 혹은 최대한 혈전 근처에 카테타를 위치시키고 주입하는 방법이다. 즉, 혈전 내에 결합된 plasminogen만 선택적으로 활성화시키는 것이 가장 바람직하기 때문이다. 혈전용해제간의 성공률의 차이(Table 1)는 UK가 80%로 SK의 63%보다는 높고 fibrinogen도 UK에서는 100mg/ dl 이하로는 감소하지 않는다고 한다(8). t-PA는 UK에 비해서 짧은 시간에 완전 용해가 일어나지만 합병증으로 출혈이 많이 발생하고(31~43%/12%), 단위 용량 당 t-PA가 훨씬 더 비싸다는 문제도 있다(9). 실제로 임상에서 UK 주입시 고농도 주입법과 저농도 주입법중 어느 방법을 선택할 것인지 망설이는 경우가 있다(10, 11). 하지만, 실제적으로 두 방법 간에 성공률이나 합병증의 발생 빈도는 통계학적으로 의의 있는 차이는 없다고 한다(Table 2). 하지만, 주입시간이 길어질수록 동맥천자부위의 출혈이 더 많았다. 이러한, 결과를 볼 때 환자가 오랜 시간 누워 있어야하고 주입 시간이 오래 걸리는 저농도 주입법보다는 고농도 주입법이 더 바람직 할 것 같다.

(1)색전성 폐쇄(embolic occlusion) 혈관조영술상 반달모양(meniscus)의 결손상으로 보인다(Fig. 2). 색전성 폐쇄는 수술이나 혈전용해술로 치료를 할 수 있지만 일반적으로 막힌 혈관이 정상 혈관이고 혈전 용해제에 의한 합병증을 피할 수 있으므로 수술적인 색전제거술이 바람직하다. 뿐만 아니라 색전의 많은 원인이 심장벽 혈전(cardiac mural thrombus) 이므로 용해제 주입시 색전들이 더 발생 할 수 있기 때문에 혈전용해술은 피하는 것이 좋다. 하지만, 가끔 색전인지 혈전인지 그 원인을 구별하기 어려운 경우가 가끔 있다. 이때는 일단 혈전용해술을 시도하는 것도 바람직하다(12).

A. Angiogram shows meniscus filling defect in the tibioperoneal trunk. B. Complete recanalization is noted after 350,000U UK infusion was done.

(2)혈전성 폐쇄(thrombotic occlusion) 일반적으로 혈전성 폐쇄는 만성적인 허혈 증상을 보이고 있다가 내원전 증상이 악화되는 진행상태를 보인다. 혈관조영상 주위 혈관의 동맥경화성 병변과 발달된 측부혈관이 보이는 것이 특징이다. 이런 병변은 혈전용해술의 좋은 적응증으로 동맥경화성 협착이나 폐쇄에 이차적으로 혈전이 생겨서 혈관촬영상 실제 병변보다는 더 길게 관찰이 되는 경우가 대부분이다. 그래서, 특히 장골동맥의 폐쇄시 원위부 색전이 발생 할 수 있기 때문에 중재적 시술을 시도하지 말라고 했으나(13, 14) UK로 혈전을 용해시키면 이러한 합병증의 빈도는 매우 낮다. 말초 혈관 우회로 이식술(Fig. 3)의 급성폐쇄의 원인은 일차적인 혈전 폐쇄이다. 대부분이 내막 증식에의한 접합부위의 협착 때문이다(15). 정맥 우회로 이식술의 폐쇄는 접합부 협착이나 정맥의 경화(sclerosis) 때문일 수 있다.

A. Total segmental occlusion is noted at popliteal artery with some developments of collaterals B. Patent popliteal artery is noted after 350,000U UK infusion and balloon angioplasty.

급성이나 아급성(3개월까지) 폐쇄는 혈전용해술에 가장 반응을 잘 한다. SCVIR, SVS, ISCVS 등에서는 표와 같이 환자를 분류하였다(16)(Table 3). 이중 "viable"은 합병증이 거의 없는 좋은 결과를 보인다. "irreversible"은 혈전용해제 치료는 금기로 되어있고, 빠른 재관류(reperfusion)가 limb survival에 중요하므로 외과적 혈전제거술이 더 효과적이다. 따라서, 치료 전에 환자의 상태를 잘 관찰하여 선택적으로 혈전용해술을 해야 할 것이다.

(1) 절대적 금기증 지혈이 잘 안되는 출혈의 고위험인자를 갖는 환자, 즉, 최근 두개강, 흉부, 혹은 복부수술을 받은 환자, 3개월 이내의 뇌졸증, 소화기계나 비뇨기계의 활동성 출혈, 악성종양을 갖는 환자들은 절대적인 금기증에 속한다. (2) 상대적 금기증 출혈이 생명에 심각한 영향을 주지 않거나 쉽게 지혈 시킬 수 있는 경우, 최근의 사지 수술, 소화기나 비뇨기계의 최근 출혈, 비교적 오래된 뇌졸증 등이다. 따라서, 혈전용해제 주입전에 항상 병력을 자세히 조사를 해야 되고 주입도중에도 천자부위, 잇몸, 특히 뇨관도관에서 출혈이 있는지를 수시로 관찰해야한다.

혈전내(intrathrombus)에 약물을 주입하는 것이 국소(regional) 혹은 전신(systemic) 요법보다 더 효과적이다. 주입시 보조적으로 헤파린을 병용하면 카테타 주위의 혈전발생을 방지할 수 있다. 약물 주입 전에 유도철사나 카테타가 폐쇄 병소를 잘 통과하는 것은(traversal test) 치료가 성공할 수 있는 좋은 예후인자일 뿐만 아니라 폐쇄된 하방으로의 혈류도 용이하게 해준다(Fig. 4) (17). 저자의 경우는 일반적인 유도철사보다는 0.035인치 Glidewire (Terumo, Tokyo, Japan)을 이용하여 모든 폐쇄성 병변을 통과시켰다. 일단 혈전이 완전히 용해되면 짧은 폐쇄성 혹은 심한 협착성 병변이 남게 되는데 이때 풍선카테타를 이용하여 혈관성형술을 시술한다(Fig. 5).

A. Angiogram shows complete occlusion of left common iliac artery with faint opacification of left internal iliac artery. B. Focal stenotic lesions are noted at proximal portion of internal and external iliac arteries after 750,000U UK infusion was done. C. Angiogram immediate after balloon angioplasty shows patent iliac arteries with normal distal runoffs.

지난 몇 년동안 많은 종류의 주입기가 개발되어 다루기 쉽고 약물주입의 신뢰도를 향상시켜왔다. 실제 임상에서 이런 다양한 주입기의 작용기전을 잘 이해하는 것도 주입기를 선택하는데 도움을 받을 수 있을 것이다. (1) End-hole catheter 가장 간단히 사용할 수 있는 끝이 straight 혹은 angled 모양의 일반진단용 카테타로써 끝을 혈전 내에 약간 넣고 약물을 주입하면서 용해의 정도에 따라서 병변내로 조금씩 전진시키면서 시술을 한다. 특히, 짧은 길이의 병변이나 여러 분지부위의 직상방이 막힌 경우에 효과적으로 쓸 수 있다. 단점으로는 끝이 혈전 내로 안 들어가는 경우에는 대부분의 약물이 주위의 가지혈관(side branch)내로 흘러간다는 점이다. (2) Coaxial catheter 5F나 6F 유도카테타내로 3F 주입용카테타나 0.035인치 주입용 유도철사를 넣어서 동시에 2곳을 통해서 약물을 주입하는 system이다. 특히, 병변이 긴 경우에 유도카테타는 병변의 근위부에, 주입용카테타는 병변내부 깊숙히 넣어서 약물을 동시 주입함으로써 약물주입시간을 줄일 수 있다. 뿐만 아니라, 직경이 가는 혈관의 치료에도 효과적이다. (3) Multi-side-hole catheter 병변의 길이에 맞게 여러 개의 측면 구멍을 뚫어서 약물을 주입하면 전체 혈전 내에 동시에 약물이 침투할 수 있도록 고안한 카테타로 주입시 말단구멍은 유도철사로 막고 주입을 한다. EDM catheter, McNamara catheter 등이 있다. (4) Pulse spray catheter Bookstein 등(18)이 고안한 것으로 pulsatile jets로 약물을 혈전 내로 분산(dispersion)시켜서 주입시간과 총주입량을 감소시키려는 목적을 갖는 카테타이다. 일반적으로 고농도의 UK(25,000IU)를 30초 간격으로 0.2ml씩 주입하는 방법을 사용한다. 하지만, 종래의 방법과 통계학적인 의의를 아직은 찾지 못하고 있다(19).

Fogarty 카테타를 이용한 기계적인 혈전제거술이 혈전용해술이 등장할 때까지 치료의 기본방법이었다. 하지만, 풍선이 터져서 조각이 아래로 내려가거나, 혈관이 터져서 출혈로 인한 혈종으로 압박증후군(compression syndrome) 발생, 동정맥루, 혹은 가성동맥류 발생 등의 합병증이 일어날 수 있다(20, 21). 최근 들어서 경피적 혈전제거술이 혈전용해술과 같은 안전성과 좋은 결과를 보이면서 사용되고 있다. 어떤 경우에는 혈전을 통채로 제거하여 단시간 내에 정상혈류를 회복시키기도 한다. 기계적인 혈전제거술에는 여러 가지 방법들이 있다. 여기서는 쉽게 사용할 수 있는 방법만 소개하고자한다. (1) Percutaneous aspiration thrombectomy (Angiomed Corp. Germany)(PAT) 일반적으로 infrainguinal occlusion시 사용하는 시술법으로 8F sheath, aspiration catheter, 50mL syringe, guidewire로 구성되었다. sheath는 정맥용 sheath로 여기에 착탈식 hemostatic valve를 끼워서 entrapped clot material의 제거가 용이하게 하고 side port를 이용해서는 flushing과 조영제를 주입할 수 있게 한다. 사용방법은 그림(Fig. 6, 7)과 같이 흡입용카테타를 가능한 한 혈전에 가깝게 접근 시킨 다음, 주사기로 흡입을 한다. 처음에는 피가 빨리다가 혈전이 빨려 들어오면 더 이상 피는 빨리지 않는다. 이때, 지속적으로 주사기를 흡입해 음압을 가한 채 카테타를 몸밖으로 빼낸다. 빼낸 카테타를 flushing 해서 혈전의 제거 여부를 확인하고 side port를 통하여 혈관조영술을 하여 혈전이 남아있는지를 확인하고 혈전이 완전히 제거 될 때까지 반복한다. 시술도중 주의할 점은 카테타를 처음부터 무리하게 혈전을 통과시키려고하면 혈전이 깨져서 원위부 혈관을 막을 수가 있기 때문에 몇 차례 반복해서 시술하는 것이 바람직하다. 만약 원위부 혈관이 막힐 경우에는 혈전용해제로 용해시키면 된다. 보조적으로 사용 할 수 있는 방법으로 유도철사가 혈전을 통과하기 힘든 딱딱한 혈전에 의한 만성 폐쇄는 흡입술 전에 풍선카테타로 혈전를 깨뜨린 다음 혈전용해제를 주입하고 나서 조각난 혈전을 흡입해서 제거한다. 어떤 경우에는 짧은 폐쇄병소에 fresh 한 혈전이 첨가되어서 길다란 병소로 되는 경우가 있다. 이런 경우에는 PAT로 혈전을 제거하고 폐쇄병소는 풍선카테타를 이용한 혈관성형술로 재개통 시킨다. 슬와동맥하방의 혈관일때는 5F 카테타를 사용하면 된다. 드물게 intimal flap이나 plaque material을 흡입해야 하는 상당히 어려운 경우가 있는데 spherical-tip spiral basket (Angiomed Corp. Germany)(Fig. 8)을 이용하면 효과적으로 제거를 할 수 있다

A. Femoral arteriogram shows segmental occlusion with good opacification of distal segments. B. PAT with 8F catheter was performed with resulting in aspirated specimens. C. After procedures was finished, immediate angiogram shows patent femoral artery.

A. Segmental occlusion involving distal popliteal artery is seen. B. Spherical-tip basket (arrows) in popliteal artery is seen. C. After rotation aspiration thrombectomy, arteriogram shows patent popliteal artery with good distal runoffs.

(2) Transluminal extraction catheter (IVT, San Diego, CA)(TEC) TEC는 원래 동맥경화성 플라크를 제거 할 목적으로 개발이 되었다(22). 9F Introducer sheath, 0.014인치 유도철사, 그리고 끝이 칼날로 된 카테타, 카테타를 750rpm으로 회전시키는 바테리로 구성되어있다. 칼날에 의해서 부서진 혈전은 카테타를 통해서 진공병 안으로 빨려서 제거가 된다. 임상결과에 대해서 국내에서도 김 등(23)에 의해서 보고가 되었다. 최근에는 혈전용해술에 반응을 잘 보이지 않는 천대퇴동맥, 슬와동맥 및 전. 후 경골동맥과 비골동맥까지에서도 혈전을 효과적으로 제거한 보고가 있다. 또한 TEC는 graft와 정맥내의 혈전도 제거 할 수 있다. 하지만, 문제점으로는 TEC보다 직경이 큰 혈관에만 사용 할 수가 있고 경도의 혈관 내막 손상을 초래하고 직경이 TEC보다 큰 혈관에서는 보조적인 혈관 성형술을 꼭 해야하는 점이다(Fig. 9).

A. Segmental oclusion in popliteal is noted with good distal runoffs. B. Cutting, aspirated specimens were obtained. C. Complimentary balloon angioplasty was performed after TEC. Immediate arteriogram shows good recanalized popliteal artery.

(3) Amplatz mechanical thrombectomy catheter (Microvena, White Bear Lake, MN) 100cm 길이, 8F 폴리우레탄 카테타와 끝에 재순환을 위해서 두 개의 side hole이 있는 1cm 길이의 open-ended metal capsule이 있는 shaft에 propeller가 부착되어있다. 압축된 CO2 가스를 이용해서 propeller를 150,000rpm으로 회전시키면 혈전이 카테타내로 빨려서 조그만 조각으로 깨져서 재순환을 하게 된다. 혈전의 나이나 기구의 작동시간에 관계없이 1000um 이상 되는 조각은 없었다(24). 따라서 조각에 의한 말초혈관의 색전이나 폐색전증은 임상적으로 문제가 되지 않는다. 이 기구는 동맥, 정맥 및 graft 의 혈전성 폐쇄에 사용 할 수 있다(25, 26). 사용상 문제점으로는 사용에 따른 용해작용이 있지만 임상적인 휴유증은 보고되지 않았고, 카테타의 steerability 부족으로 구부러진 혈관에서 사용이 어렵고, DEC와 마찬가지로 보조적인 치료법이 필요한 점들이다. (4) Saline-jet aspiration thrombectomy catheter, Ponomar transjugular clot-trapper device, Guenther aspiration thromboembolectomy catheter, Rheolytic thrombectomy catheter등 여러 종류 등이 있지만 임상에 사용한 보고가 많지 않아서 아직 보편적으로 사용되고 있지 않다.

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