1. 서론
하지의 말초 혈관 폐쇄성 질환(peripheral arterial occlusive disease, 이하 PAO)은 하지로 향한 혈행의 부족으로 허혈 증세(ischemic symptoms)를 초래하는 질환으로서 대부분 동맥경화증의 합병증으로 발생하나, 때로는 부정맥(arrhythmia)이나 hypercoagulopathy등의 질환으로 인한 색전이 문제가 되어 발생하기도 한다. 대표적 증세로서 걷거나 운동을 할 때와 같이 하지의 혈류 요구량이 증가되면 하지에 통증이 발생하며(claudication), 허혈이 심한 경우는 쉬는 상태에서도 통증을 지속적으로 발생시키며(resting pain) 허혈이 오래 지속될 경우 조직의 손상, 괴사 등이 발생한다.
1974년 Dotter 등(1)에 의해 처음으로 Streptokinase를 이용한 혈전 용해술이 시도된 이래 발달을 거듭하고 있다. 초기에 쓰이던 Streptokinase에 비해 안전하고 효과가 높은 여러 혈전 용해술 약제들이 합성되고, 기구의 발전과 중재적 방사선 기술의 발달은 환자들에게 많은 이익을 주고 있다.
오늘날 혈전 용해술은 말초 혈관의 급성 혈전증, 혈액투석용 인조 혈관의 급성 혈전 폐쇄 등의 치료에 쓰이고, 말초 혈관 폐쇄 때 stent의 삽입 시술 전에 협착을 이룬 부위의 전후에 있는 혈전의 용해와, stent삽입에 따른 원위부 색전을 방지하거나 치료하기 위해서 사용된다. 만성적으로 발생하는 혈관의 폐색은 이미 측부 혈행 등의 많은 발달로 임상적으로 환자가 급박함을 느끼지 못하는 경우가 많으나 혈전이 발생하여 원위부 혈액의 흐름을 방해하거나 이미 발달되어 있는 측부혈행을 방해하는 경우, 혹은 건강한 혈관일지라도 색전으로 인해 급성 폐색을 초래하는 때에 병원을 찾는 경우가 많다. 임상적으로 PAO의 허혈 증세는 3개의 큰 category로 나뉜다. Category I은 claudication이 있으나 급박한 조직 손실의 가능성이 없는 허혈증세(non-threatening ischemia), categroy Ⅱ는 급박한 조직의 손상을 초래할 수 허혈증세(limb-threatening ischemia)로 이러한 허혈은 rest pain만 있는 경우와 gangrene, ulcer등 이미 조직의 손실이 있는 경우로 다시 나눌 수 있다. Category Ⅲ는 이미 감각신경과 운동신경 기능을 상실한 경우로서 오직 절단 외에는 치료 불능의 허혈증이다. 증세의 경중은 혈관의 막힌 정도와 측부 혈행(collaterals)의 발달 정도에 따라 달라지게 되는데 category Ⅱ의 질환은 보통 mutilevel arterial occlusion으로서 collateral의 발달이 빈약한 경우에 발생하며, multilevel occlusion이 없는 경우에도 collateral의 발달을 주로 담당하는 심재성 대퇴 동맥(deep femoral artery)이 분지하기 전의 총대퇴동맥(common femoral artery)에 혈전 혹은 색전이 발생되어 하지의 허혈을 일으키며 collateral의 발달도 저지된 경우 발생한다(2). 증세의 발현 기간에 따른 분류는 증세가 2주일 이내인 경우는 급성기로, 그 보다 더 긴 기간 동안에 걸쳐 발생한 경우 아급성과 만성으로 분류한다.
SVS/ ISVS criteria는 위의 분류를 기초로 하여 하지의 허혈성 병변을 3가지의 grade로 분류하였으며, SCVIR도 같은 분류를 채택하여 사용하고 있다. 즉 grade I은 허혈이 있으나 촉박하게 수술 시간을 다툴 만큼의 위험성은 없는 정도(ischemia but not limb threatening),grade Ⅱ는 당장 치료하지 않으면 안되는 정도의 허혈이지만 치료하면 하지를 살릴 수 있는 정도(threatened limb but viable), grade Ⅲ는 이미 치료 시간이 늦어 절단 외에는 방법이 없는 정도(irreversible ischemia)로 나누었다. 혈관용해술의 적응증은 보통 grade Ⅱ 이하의 군이며, 좀 더 자세한 것은 표 1에 나타내었다(3).
중재적 방사선을 시술하는 의사는 말초 혈관 폐쇄에 대한 중재적 방사선 시술의 가능성을 확실히 이해함으로써 critical level의 혈관폐쇄로 고생하는 환자에게 혈관 수술과 중재적 방사선 시술 중에서 환자에게 이익을 줄 수 있는 시술이 어느 것인지 결정할 수 있어야 한다. 물론 혈관의 수술(graft operation)과 혈전 용해술 어느것도 PAO의 진행을 막거나 궁극적인 치료법이 될 수 없다. 혈전 용해술의 이점은 완벽한 혈관의 재개통을 이루지 못하고 급박한 위험의 허혈의 위험만을 제거한 경우에도 native 혈관을 유지시키므로 측부혈행의 발달을 촉진할 수 있으며, 다소간의 혈류 개선으로도 ischemia는 교정될 수 있고, 절단의 경우도 최소한의 절단이 될 수 있도록 돕는다. 반면에 Graft는 혈류의 재개통을 확실하게 보장하는 이점이 있으나 측부혈행의 발생을 저지하며 실패할 경우 다른 선택의 여지가 없다. 또한 허혈부위가 넓고 심한 환자에서 수술을 시행한 후 급격한 혈류의 개선으로 인해 reperfusion syndrome이 발생할 가능성이 높다. 그러므로 가능한 native 혈관을 보존하여 기능을 유지하게 하는 것이 가장 좋은 방법이다. 그러나 이러한 유지가 여의치 않고, 환자의 생명을 위협하는 경우는 확실한 수술의 적응증이 될 수 있을 것이다(4).
혈전 용해 치료와 수술적인 치료 방법 중 어느 방법이 환자에게 이익을 줄 수 있는지를 알기 위해 많은 노력들이 있었다. 이런 노력 중에는 미국의 여러 의료기관에서 동시에 행해진 STILE(the Study of Surgery or Thrombolysis for the Ischemic Lower Extremity)연구(5)와 TOPAS(Thrombolysis or Peripheral Arterial Surgery) 연구(6)가 있다. 1993년에 중단된 STILE은 embolic occlusion을 제외한 환자 중 6개월 이내의 증상을 가진 PAO질환에서 UK, tPA, 그리고 수술적 치료의 3군으로 나누어 각각의 방법으로 치료 후 30일 시점에서 결과를 비교하고, 혈전 용해술이 어느 정도의 임상 호전을 가져왔으며, 수술적 치료를 얼마나 대치할 수 있는 지를 알아보고자 하였다. STILE trial은 완결되지 못하였지만 혈전 치료가 14일 정도의 기간 이내에 발생한 급성 PAO에서 효과있으며 subacute 및 chronic PAO는 수술적 치료가 좋다는 결론을 내었다. 이를 바탕으로 다시 행해진 TOPAS trial은 혈전 및 색전으로 인해 2주 정도 기간의 PAO증세를 가진 환자를 혈전 용해 치료와 수술 치료 그룹으로 나눈 뒤 환자의 생존율과 limb salvage정'도를 비교하고, 치료 방법간의 침습성(invasiveness)을 비교 하고자 하였다. 이는 2 phases로 진행되었으며 phase I은 dose ranging study이며 phase ⅡI는 phase I study의 결과에 의해 도출된 최적의 dose를 이용하여 혈전 용해술을 시도한 군과 수술을 시행한 군의 직접적인 비교이다. Phase I study에서 환자를 3개의 군으로 나눈 뒤 최초 4시간 동안 각각 2,000IU/min, 4,000IU/ min, 6,000IU /min의 용량으로 주입 후 2,000IU/min으로 감량하여 최대 48시간까지 UK를 지속적으로 투여하여 얻은 결과를 비교하여, 4,000IU/min의 용량으로 시작하여 치료한 군이 가장 안전하며 이 방법이 출혈과 fibrinogenolysis사이의 균형을 이루며 최대의 혈전 용해 효과를 얻을 수 있는 것으로 결론을 얻었다. 이 두 개의 trail에서 수술적 치료와의 비교에서 얻은 결론은 혈전용해 치료가 환자의 하지 절단율이나 사망율에는 수술적 방법과 비교하여 별 영향을 미치지 않으나, 14일 이내의 급성기의 환자는 수술적 치료법을 유보(saving)하거나 절단의 정도를 줄 일 수 있으며, 수술적 치료 후에 흔히 발생할 수 있는 치명적 합병증인 심근전색증, acute renal failure, ARDS와 같은 reperfusion syndrome의 발생을 줄일 수 있는 것으로 보고하였다.
2. 환자의 선택
혈관 용해술의 치료에 대한 적응증을 결정하기 위한 임상적 혹은 혈관 촬영 소견에 따른 분류가 있다. 이러한 분류에 따라 환자의 치료 범위를 결정한다(Table 1). 일반적으로 claudication이 있는 환자, acute or subacute ischemia but viable limb의 환자는 혈전 치료의 적응증이며, chronic but critical ischemia를 보이는 환자는 중재적 방사선 시술이 relative indication이 되는 경우가 많고, acute or subacute ischemia with limb threatening을 보이는 환자는 응급 수술(graft operation)의 적응증이 되는 경우가 많고, profoundly acute/subacute ischemic limbs은 하지 절단이 적응이 되는 경우가 많다.
중재적 방사선 시술의 catheter-directed thrombolysis는 시간과 비용이 많이 드는 치료법일 수 있다. 게다가 혈전 용해술의 합병증은 혈전 용해제의 주입시간과 비례하는 경향이 있다(7). 환자의 상태, 혈관 폐색의 정도에 따른 허혈의 정도(8), 혈전 용해제의 종류에 따라(9), 혈전을 녹이기 위한 방법(IV or IA method, catheter position, catheter의 종류 등)에 따라 성공율이 달라 질 수 있다(10).
혈전과 관계되는 성공 요소로는 혈전의 age, 위치, 양과 관계가 있으며(11), run-off vessel과 측부혈행의 유무에 의해서도 성공 여부가 달라 질 수 있다(8, 12). 이러한 모든 요소를 감안하여 가능한 효과적인 범위 내에서 용해제 주입시간을 줄여 합병증을 낮추고, 성공적인 혈관의 빠른 개통을 위해 많은 방법이 제안되고 개선되어 왔다. 초기에는 정맥 내 주입으로 혈전의 용해를 시도하였으나 곧 동맥 내 주입법으로 바뀌고, 이는 catheter의 끝을 단순히 혈전의 상방에 위치하는 방법에서 혈전 내 삽입하는 방법으로(1), 녹이고자 하는 혈전의 전장에 catheter를 삽입하는 방법으로 발전을 하였고(8, 10-14), 혈전 용해제로 전장의 혈전을 lacing하는 방법에서 clot-interface를 따라 lacing하는 방법으로(7), 혹은 pulse-spray의 방법처럼 기계적인 혈전의 파괴 및 lacing을 유도하여 혈전 용해제와 혈전 사이의 접촉 면적을 높이는 방법으로(6, 15-19) 발전했다.
Table 1. Patient Selection for Thrombolysis
3. 약제의 선택
과거에는 Streptokinase의 사용이 많았으나, 이는 antigenicity를 가지고 있고, 높은 합병증율로 인해 현재는 거의 사용하지 않고 있다. 많은 병원에서 Urokinase를 사용하고 있으며, 일부에서 tissue plasminogen activator (tPA)를 사용하고 있다. tPA는 Urokinase에 비해 더 fibrin specific하며 급성 심근경색에서 좋은 효과를 나타내나, PAO에서 효과는 UK와 비교하여 별 차이가 없는 것으로 보고되고 있다. 현재 많은 연구소에서 지금 사용하고 있는 약제들에 비해 더 빠른 작용과, 적은 전신 효과, 적은 출혈의 합병증을 나타내는 약제의 개발을 위해 노력하고 있다. 현재의 UK나 tPA의 혈장 내 반감기(4-6분) 보다 더 긴 혈장 내 반감기를 가지고 있는 약제를 사용한다면 지속적 주입법(continuous infusion)보다 bolus infusion으로 빠른 혈관의 재 개통을 기대할 수 있을 것이다. 너무 fibrin specific한 약제는 정상적인 fibrin plug조차 용해시켜 stroke을 조장하거나, 심한 bleeding을 초래할 수 있을 것이다. 가능한 적은 항원성을 가지면서 인체에 사용 가능한
약제의 개발을 위해 노력하고 있다(20).
4. Guide wire traversal test(GWTT)와 catheter tip position의 결정
Ouriel 등(11)은 유도 철사를 혈전 용해제의 투입 이전에 먼저 혈전으로 막힌 혈관 부위를 통과 시켜 보아 유도철사가 통과 할 경우 혈전 용해술이 성공할 가능성이 높고(Positive Guide Wire Traversal Test : GWTT), catheter의 끝을 혈전의 상방에 위치하는 것보다 혈전 안에 박아 놓는 것이 혈전 용해를 성공할 가능성이 높다고 하였다. 이에 따라 혈전 용해술을 시도하기 전에 시술의 성공 여부를 가늠하기 위해 반드시 GWTT를 시도한 후 positive result인 경우에 혈전 용해술을 진행하는 것이 좋다(그러나 이때에 사용되는 유도 철사는 TerumoR가 아닌 Teflon 등의 유도 철사라야 한다).
시술자에 따라, 혹은 환자의 상태에 따라 진단용 single end-hole catheter로 혈관 폐쇄의 진단 후 바로 혈전 용해술을 시작 할 수도 있고(1), 혈전 용해를 위한 전용 카테터로 multiple side hole을 가진 카테터(13), multiple side hole with infusion guide wire(Coaxial method)(14)를 이용하여 혈전 용해를 시도 할 수 있을 것이다. 진단용 single end-hole catheter를 사용할 경우 카테터의 끝을 가능한 혈전의 깊숙한 곳에 박아 high dose UK로써 혈전의 lacing을 유도한 후 continuous infusion method를 사용하여 혈전을 녹일 수 있다. 혈전 치료를 위한 전용 카테터의 선택은 환자의 임상 증세에 따라 얼마나 빨리 혈관의 재개통이 필요한지, 혈전의 위치, 길이는 어느 정도인지, 어떤 용해술의 방법을 선택할 지에 따라 각자의 실정에 맞는 catheter의 선정이 필요하다. 그러나 어느 방법을 사용하거나, 어떤 종류의 카테터를 사용하든지 간에 카테터의 hole 중에서 UK가 분사되어 나오는 가장 distal hole이 혈전을 지나 설치되지 않도록 주의 한다. 이럴 경우 혈전의 용해 과정에서 분쇄된 작은 혈전이 원위부 색전을 일으키는 경우가 많기 때문이다. 카테터의 끝이 혈전 내에 위치하도록 설치하면 카테터 끝부분 이하의 혈전이 plug역할을 하게 되어 혈전의 용해 과정에서 발생하는 원위부 색전을 방지 할 수 있다. 그러나 혈전 치료 중 분쇄된 작은 혈전에 의하여 원위부 색전이 발생한 경우 지속적인 UK infusion으로 대부분 치료가 가능하다.
5. Initial intrathrombotic lacing
적은 용량의 혈전 용해제의 지속적 투여는 효과적인 혈전 용해를 더디게 하고, 완전 용해까지 걸리는 시간을 길게 한다. 혈전 용해에 따른 합병증의 발생은 혈전 용해제의 총 용량보다는 투여하는 시간에 비례한다(7). 혈전 용해제의 투여 시간이 길면 합병증이 더 많이 발생한다. 그러므로 합병증이 발생할 가능성을 줄이면서 효과적인 치료를 위해 혈전 용해제를 지속적으로 투여하기 전에 고농도(50,000~250,000 IU)의 혈전 용해제를 혈전 내에 급속 주입(intrathrombotic bolus injection)함으로써 혈전의 파괴(lacing)를 유도한다(7, 15). Lacing은 혈전과 용해제의 접촉 면적 증가, 혈전 내에 있는 fibrin-plasminogen complex가 UK에 의한 활성화가 쉽고, 혈액 내 활성화된 plasminogen의 혈전 내 틈새로 침투가 용이하여 혈전의 완전 용해까지 걸리는 시간을 단축할 수 있으며, 아울러 혈전 용해제의 총양을 줄일 수 있다. Low dose lacing(50,000 IU)보다 high dose lacing(250,000 IU)의 방법으로 힘차게 주입함으로써 가능한 혈전의 분쇄를 많이 일으키고, UK에 혈전이 충분히 적셔질 수 있도록 하는 것이 혈관의 최초 재개통 시간, UK의 총 투여량, 투여 시간 등의 감축을 가져올 수 있다고 되어 있으므로(7) 가능한 high dose의 UK로서 강하게 injection하여 bolus를 시행하는 것이 좋다.
6. Continuous infusion과 pulse-spray infusion
High dose initial bolus injection(250,000~500,000 IU) 으로 lacing을 유도한 뒤 pulse-spray법의 사용은 빠른 혈류의 재개통, 총투여 시간의 현저한 감소를 보인다(15). Pulse-spray법으로 UK를 주입하면(3,000IU/회, 2회 /min의 속도로 forceful injection) 혈전이 기계적인 파괴로 인해 혈전의 틈새가 많아지고, 혈전과 혈전 용해제의 접촉 면적이 높아져 혈전의 용해를 빠르게 한다고 보고되고 있다(16, 17). 급성 혈전증이 확인된 환자와 혈액투석용 인조 혈관의 급성 혈전 등이 있는 경우는 확실히 pulse-spray법이 여러 면에서 유리하며 환자에게 많은 이익을 준다(15-20). 특히 혈액투석용 shunt graft의 혈전 폐색은 2개의 카테터를 이용하여 cross-catheter catheter 방법으로 pulse-spray방식을 사용할 경우 대부분 1시간 이내에 재개통이 이루어지는 것으로 보고되고 있다.
Ischemia의 정도가 심하여 좀 더 빠른 시간에 antegrade flow를 얻는 것이 필요한 경우에는 pulse-spray법으로 먼저 시도하여 혈류의 재개통을 얻은 뒤 잔존 혈전의 완전 용해와 재혈전의 가능성(22)을 줄이기 위해 continuous overnight infusion하는 방법을 시도하는 것이 좋다. 지속주입법은 혈관의 재개통이 환자의 하지를 살리기 위해 시간을 다툴 필요가 없는 경우이거나, 환자나 시술자의 사정상 혹은 사용 가능한 장비의 문제로 overnight infusion이 필요한 경우에 사용하는 것이 좋다. 그러나 어느 방법을 사용하던지 간에 UK가 분사되어 나오는 카테터의 마지막 구멍이 혈전의 distal tip을 통과하여 UK를 주입해서는 안된다. 이렇게 카테터를 설치하면 UK의 lacing이나 pulse-spray에 의한 혈전의 기계적인 분쇄로 원위부 색전을 일으킬 가능성이 높다(19). 따라서 pulse spray법을 사용할 경우는 원위부의 혈전을 plug로서 남겨 놓을 수 있도록 catheter의 tip을 혈전을 통과하지 않도록 설치한다.
7. 혈전 용해제의 용량에 따른 혈전 용해술 방법
혈전 용해술은 UK를 단위 시간당 얼마나 많이 사용하는가에 따라 Low dose method(60,000 IU/hr)(23), High dose method(240,000 IU/hr with/without bolus for 4
8. 언제 혈전 용해제의 주입을 마칠 것인가
용해술을 언제 마쳐야 하는지 고민이 될 때가 많다. 용해술의 종점은 총 용량, 투여 시간, 합병율 발생들에 영향을 미친다. 용해술을 마치는 시간의 결정은 시술자마다 달라질 수 있으나 1) Antegrade flow의 재개통 되는 시점, 2)혈전이 완전 용해가 되는 시점, 3) 계속적인 용해제의 투여에도 불구하고 혈전 용해의 진전이 없는 경우, 4) 합병증 등의 발생으로 더 이상의 용해술을 시행할 수 없는 시점 등이 있을 수 있다. Antegrade flow가 재개통 되어 혈액의 흐름이 조금이라도 발생하면 임상적 허혈의 증세가 완화되고, 허혈 부위의 세포 괴사를 줄일 수 있다. 이러한 혈액의 antegrade flow의 재개통 여부는 임상적이나 혈관 촬영 소견으로 결정할 수 있다. 또한 용해술로서 혈관의 재개통을 이룬 경우는 수술(graft operation)로 혈관을 재개통한 예보다 6개월 사망율이 낮고, 재혈전의 가능성도 낮으며, 차후에 수술이 필요한 경우도 수술의 범위를 줄일 수 있다(5). 이미 사용한 혈전 용해제의 총량이 상당한 양에 도달하고, 총 투여 시간이 많이 경과되었으나 혈전의 용해가 진전이 없는 경우는 시술을 계속하여야 할지, 마쳐야 할지에 대해 고민이 될 때가 많다. 혈전 용해제의 계속된 투여에도 불구하고 초기의 용해 속도와는 달리 혈전의 용해 속도가 plateau를 이루는 경우(lytic stagnation) 더 이상의 혈전용해제의 투입은 의미가 없다고 판단할 수 있다(27). 이와 같이 혈액의 흐름이 발생하면 잔존 혈전은 스스로 녹아 버리는 경우도 있기 때문에 이 시점에서 용해술을 중지하고 혈관의 상태를 파악한 후 혈관성형술(PTA)를 시행하거나 수술적 방법으로 넘어가기도 한다. 그러나 이때에 혈관성형술을 시행했을 경우 잔존 혈전의 분쇄로 인해 원위부 색전이 발생할 가능성이 있다. 또 잔존 혈전은 재혈전의 핵(nidus)으로 작용할 수 있으며, 혈관의 조기 재폐색을 초래할 가능성이 있다. 혈전 치료 중 원위부 색전증은 약 5%정도에서 보고 되고 있으나 조기에 치료를 중단하고 PTA와 같은 치료를 할 경우 이러한 합병증은 더욱 높게 된다(24). 또한 원위부 혈전 조각으로 인해 원위부 run-off vessel을 막거나, collateral vessel을 막아 증세를 더욱 악화 시킬 수 있다. 대부분의 원위부 혈전은 계속적인 용해제의 투여로 잔존 혈전의 용해를 얻어낼 수 있으나, 과도한 시술이나 catheter조작으로 인해 원위부에 white thrombus의 색전이 발생할 경우는 환자의 증세를 더욱 악화시킬 수 있으므로 조심하여야 한다.
용해술을 시도 중 이 혈전이 성공적으로 녹을 수 있는지의 판단에 도움을 줄 수 있는 것으로 GWTT 외에도 pulse-spray법에 의한 혈전의 반응으로 예측할 수 있다. pulse-spray법을 이용하여 용해술을 시도하여 2시간 이내에 최초의 antegrade flow를 얻은 예는 전예에서 완전한 혈전 용해를 얻을 수 있었으나, 2시간 이내에 혈류의 재개통이 없는 경우는 혈전용해술로 성공할 가능성이 낮은 것으로 보고 되고, Pulse-spray법을 이용할 경우 대부분 4시간 이내에 antegrade flow가 발생하기 때문이다(24). 어느 방법을 사용하던지 혈전 내 용해제의 주입 후 12-18시간내에 혈관의 재개통의 진전이 없는 경우는 더 이상의 약제투여로 성공할 가능성은 거의 없다고 보는 것이 좋다. 지금까지의 시술 결과를 종합하면 high dose continuous method, grade method, 혹은 pulse-spray법 등의 방법으로 카테터를 혈전 내에 삽입하여 치료에 성공한 모든 예들은 대부분 24시간 이내에 시술을 마칠 수 있었던 것으로 되어 있다(7-10, 26). 그러므로 혈전 용해제의 최대 주입시간은 48시간 이내로 한정하는 것이 좋다. 그 이상 시간의 주입은 합병증을 증가시키며, 이때까지 녹지 않은 혈전은 더 이상 녹을 가능성이 없기 때문에 더 이상의 혈전 용해제 주입은 의미가 없는 것으로 생각할 수 있으며, 다음의 중재적 시술로 이행하든지 아니면 시술을 마치는 것이 더 안전할 수 있다.
Limb-threatening acute ischemia의 환자에서 부정맥 혹은 심장의 병변으로 인해 vegetation이 색전을 일으킨 경우가 비교적 많다. 너무 과도한 혈전 용해제의 사용은 색전물질의 용해보다는 심장 내 vegetation의 분쇄 등을 일으켜 전혀 원치 않았던 결과를 초래 할 수 있으므로 조심하여야 한다. 진단적 혈관조영술 후 하지 혈관의 폐색이 색전 물질에 의한 것으로 판단되면 심장에 대한 추가적인 검사가 필요한 경우가 많으며, 이에 대한 사전 조사나 경고없이 혈전용해술을 치료하는 것은 문제를 더 크게 할 가능성이 있으므로 주의 한다.
언제 혈전 용해제의 투여를 중지 할 것인가에 대하여는 시술자의 경험과 지식을 바탕으로 결정하여야 하며, 단순한 lytic stagnation을 기준하기보다 혈관의 antegrade flow정도, 임상적인 ischemia의 개선 정도, 이후의 다른 치료 방법의 선택 가능성 등을 종합하여 판단하여야 한다.
9. 항응고제의 투여
Heparin은 항응고제로 작용을 하여 혈전 환자에게 투여하면 혈전의 계속적인 진행을 저지하거나 혈류의 흐름을 개선하는 역할을 한다. 임상적으로 혈관의 폐색이 의심되는 환자는 방사선과에 의뢰하기 전에 Heparin의 전신적 투여 중인 환자가 많다. 이러한 환자는 시술 중 출혈이 발생할 가능성이 많으므로 투여를 중지한 후 일정한 시간이 지난 후에 시술을 하는 것이 안전하다. 또한 투여 중인 Heparin에 의한 출혈을 예측하기 위한 여러 가지 parameter의 기초검사가 방해 받을 가능성이 있다. 그러나 빠른 antegrade flow를 필요로 하는 급박한 환자에게 이러한 시간을 기다릴 여유가 없을 가능성이 많다. UK의 투여로 혈류가 재개통이 되었더라도 이 혈관은 정상적인 혈관보다도 혈액의 흐름이 좋지 않는 병변이 있는 혈관일 가능성이 많고, 더구나 이 혈관 내에 카테터가 위치하여 혈류의 흐름을 더욱 방해하므로, 카테터 주변에 혈전이 발생하거나, 혈관의 재개통 된 부위에 다시 혈전이 발생한다. 용해 치료로 인해 잘게 부숴진 fibrin-bound thrombin은 thrombogenesis를 증가 시키며, 용해 치료 자체가 procoagulant를 만들 수 있다(22, 29, 30). 용해제의 투여로 성공적인 혈관의 재개통이 이루어진 환자의 약 3%에서 재혈전으로 인한 패색이 발생한다(24). Heparin을 투여하지 않은 경우 이러한 합병증은 더욱 발생한다. 그러므로 용해 치료 중 항응고제의 투여가 재혈전과 용해제 투여 시간을 줄일 수 있다. 반면에 Heparin에 의한 항응고 작용은 출혈을 초래하여 불완전한 용해 치료를 초래 할 수 있다. 어느쪽이 환자의 치료에 더욱 긍정적인 영향을 미치는지에 대해서 아직 논란이 있으나, 많은 시술자들이 Heparin을 절제된 범위 내에서 사용하는 것을 권하고 있다.
Heparin은 thrombin activity와 factor X를 방해함으로써 새로운 혈전의 생성을 억제한다. 정상 혈액은 생리적으로 혈전의 생성이 정체된 것이 아니며, 혈액 중에 항상 새로이 만들어지고, 한편으로는 혈전의 용해가 계속 발생하여 균형을 이루고 있다. 이에 따라 이론적으론 혈전 용해제를 단독 투여하면 혈전의 용해를 촉진하여 혈액 내 fibrin degradation product, fibrin을 생성한다. 하지만 혈전 용해제는 새로운 혈전의 생성을 저지하는 기능은 없다. 그러므로 혈전 용해제의 투여는 동시에 혈액 내 fibrinogen을 감소시킨다. 이런 fibrinogen의 수치 감소는 정상적인 혈관의 지혈 작용을 방해한다. 그러므로 Heparin을 투여하면 이론적으로는 새로운 혈전을 방지하여 혈전의 용해 시간과 용해제의 용량을 단축하고, 과도한 fibrinogen의 소비를 막는 것으로 되어 있다. 그러나 Heparin은 혈전이 있는 상태에서는 새로운 혈전의 생성을 방지하기에 충분하지 않다. 이러한 기능에 도달하기 위해 전신적인 용량이 상당량에 도달하여야 한다(31).
일반적으로 용해술의 시술 직전에 full dose heparinization(3,000-5,000 IU bolus I)을 시행한다. 이후 시술 중에 intraarterial heparin을 투여하거나 확보되어 있는 정맥을 통해 1,000 IU/hr의 heparinization을 시행한다. 동측의 intraarterial sheath를 통한 Heparin의 투여는 100IU/hr의 용량으로도 충분하다고 보고되어 있다(24). Heparinization을 위해 환자의 정맥을 시간마다 천자하여서는 안된다. 이는 불필요한 출혈을 야기시키며 이로 인해 용해 치료가 중단될 수 있다. 시술 전에 PTT를 측정(정상범위 : 22-35sec)하여 이를 baseline으로 삼고, 시술 시작 후 약 4시간 간격으로 PTT를 검사하여 baseline PTT보다 2.5배 이상 증가되어 있는 경우는 매시간마다의 heparin투여를 일시 중단하고, PTT가 1.5~2.5배의 범위 내에서 조절되거나 최대 100sec 이내에 조절되도록 투여한다. 시술이 마칠 때쯤 되면 PTT가 baseline의 수치에 도달할 수 있도록 투여를 미리 중단하고 catheter를 제거한다.
10. 결론
경제적 발전에 따른 과도한 지방질의 섭취, 높은 흡연율, stress 높은 생활, 평소의 적은 운동량 등이 현재 우리나라에서 PAO의 증가를 가져오는 것 같다. 많은 환자들이 자신의 고통을 방사선과 의사에게 호소하는 것이 아니라 내과, 정형외과 등에 호소하나, 이러한 의사들도 PAO에 대한 전반적인 인식이 부족하거나 혈관 수술, 방사선학적 중재적 시술에 대한 충분한 이해가 부족하여 치료에 필요한 시간을 낭비하거나, 방사선학적 중재적 시술을 자신의 진료과에 대한 경쟁적인 시선으로 인식하여, 환자의 치료에 대한 방법을 제한하거나 손 쉬운 절단의 길을 택하는 경우도 많은 것 같다. 방사선과에 치료가 의뢰된 경우에도 대부분의 환자는 자신의 병에 대한 깊은 인식이 없으므로 혈전용해술을 위해 의뢰된 환자는 방사선과 의사의 역할을 이해하지 못하는 경우가 허다하다. 발생할 수 있는 합병증에 대해서도 알지 못하며, 이에 대한 충분한 이해가 되어 있지 않을 경우 의사와 환자 사이에 시술 후 여러 가지 문제가 많이 발생할 수 있다. 방사선과 의사의 입장에서는 vascular surgeon의 도움이나 backup없이 무리한 혈전 용해술의 시도는 환자에게 돌이킬 수 없는 결과를 초래할 가능성이 많으므로 반드시 vascular surgeon과 서로의 분야에 대한 이해를 바탕으로 한 충분한 사전 교류가 있어야 하며, 발생할 수 있는 합병증에 대해 깊이 이해하고 있음으로써 필요한 경우 심장, 신장, 호흡기 내과, 정형외과 등과도 의견을 교환하고 지원을 받을 수 있어야 할 것이다.
현재 좀더 나은 효과를 가진 약제의 개발을 위해 노력 중이나(20, 31, 32), 아직 알려진 바로는 상용화된 완전한 약제는 없다. 그러므로 현재 사용 가능한 혈전 용해제들의 특성을 이해하고, 시술의 전후와 시술 중에 발생할 수 있는 심각한 합병증을 대비하기 위해 시행하는 여러 가지 검사의 parameter에 대한 이해도 같이 겸비해야 할 것이다.
결론적으로 PAO의 치료는 방사선과에 국한하여 치료를 시행할 수 있는 병이 아니며, inter-departmental teamwork을 통하여 최대한의 이익을 환자에게 줄 수 있도록 하여야 할 것이다.
참고문헌
1. Dotter CT, Rosch J, Seaman AJ. Selective clot lysis with low-dose streptokinase. Radiology 1974; 111 : 31-37
2. McNamara TO, Gardner KR, Bomberger MD, Geaser LE. Clinical and angiographic selection factors for thrombolysis as initial therapy for acute lower limb ischemia. JVIR 1995; 6:
36S-47S
3. McNamara TO. Patient selection for thrombolysis. Abstract from Meeting for Thrombolytic therapy in the management of vascular disease. UCLA, Califonia, 1994: 57-64
4. Diffin DC, Kandarpa K. Assessment of peripheral intraarterial thrombolysis versus surgical revascularization in acute lower limb ischemia : a review of limb salvage and motility statistics. JVIR 1996;7:57-63
5. The STILE investigators. Results of the prospective randomized trial evaluating surgery versus thrombolysis for ischemia of the lower extremity. The STILE trial. Ann Surg
1994; 220: 251-268
6. Ouriel K, Veith FJ, Sadahara AA. Thrombolysis or peripheral arterial surgery (TOPAS) : Phase I results. J Vasc Surg 1996;23:64-73
7. Sullivan KL, Gardiner GA, Shapiro MJ, et al. A acceleration of thrombolysis with high-dose transthrombus bolus technique. Radiology 1989; 1173: 805-808
8. McNamara TO. Thrombolysis as an alternative initial therapy for the acutely ischemic limb. Seminars Vasc Surg 1992;5:89-98
9. Graor RA, Olin J, Bartholomew JR, Ruschhaupt WF, Young JR. Efficacy and safety or intraarterial local infusion of streptokinase, urokinase, or tissue plasminogen activator for peripheral arterial occlusion : a retrospective review. J Vasc Med Biol 1990;2:310-315
10. Meyerovitz MF, Goldhaber SZ, Reagan K, et al. Recombinant tissue-type plasminogen activator versus urokinase in peripheral and graft occlusions: a randomized trial. Radiology 1990;175:75-78
11. Ouriel K, Shortell CK, Azodo MVU, et al. Acute peripheral arterial occlusion : predictors of success in catheter-directed thrombolytic therapy. Radiology 1994 ; 193: 561-566
12. Clouse ME, Strokes KR, Perry LJ, Wheeler HG. Percutaneous intraarterial thrombolysis : analysis of factors affecting outcome. JVIR 1994;5:93-100
13. Kaufman SL, Martin LG, Gilarsky BP, Finnegan MF, JR. Casarella WJ. Urokinase thrombolysis using a multiple side hole multilumen infusion catheter. Cardiovasc Interven Radio
1991 ; 14:334-337
14. McNamara TO. The use of lytic therapy with endovascular repair for the failed infrainguinal graft. Semin Vasc Surg 1990;3: 59-65
15. Kandarpa. K, Chopra PS, Aruny JE, et al. Intraarterial thrombolysis of lower extremity occlusions: a prospective, randomized comparison of forced periodic infusion and conventional slow, continuous infusion. Radiology 1993;188:861-867
16. Kandarpa K, Drinker PA, Sinr SJ, Caramore D. Forceful pulsatile local infusion of enzyme accelerates thrombolysis: in vivo evaluation of a new delivery system. Radiology 1988; 168: 739-744
17. Valji K, Bookstein JJ. Fibrinolysis with intrathrombotic injection of urokinase and tissue-type plasminogen activator:results in a new model of subacute venous thrombosis. Invest Radiol 1987; 22 : 23-27
18. Valji K. Roberst AC, Davis GB, Bookstein JJ. Pulse-spray thrombolysis of arterial and bypass graft occlusion. AJR 1991:156:617-621
19. Brunner MC, Matalon TA, Patel SK, et al. Ultrarapid urokinase in hemodialysis access occlusion JVIR 1991;2:503-506
20. Culter D, Bode C, Runge MS. The promise of new genetically engineered plasminogen activators, JVIR 1995; 6:3S-7S
21. Kumpe DA, Cohen MAH, Durham JD. Treatment of failing and failed hemodialysis access site:comparison of surgical treatment with thrombolysis/angioplasty. Semin Vasc. Surg 1992;5: 118-127
22. Fuster V, Stein B, Ambrose JA, et al. Atherosclerotic plaque rupture and thrombosis; evolving concepts. Circulation 1990;82(suppl II) :47-59
23. Le Blang SD, Becker GJ, Benenati JF, et al. Low dose urokinase regimen for the treatment of lower extremity arterial and graft occlusion. JVIR 1992; 3:475-483
24. McNamara TO, Fisher JR. Thrombolysis in peripheral arterial and graft occlusion : improved results using high dose urokinase. AJR 1985;144:764-775
25. Meyerovitz MF, Goldhaber SZ, Reagan K, et al. Recombinant tissue-type plasminogen activator versus urokinase in peripheral arterial and graft occlusions: a randomized trial. Radi-
ology 1990;175:75-78
26. Graor RA, Rsius B, Lucas FV, et al. Thrombolysis with recombinant human tissue-type plasminogen activator in patients with peripheral artery and bypass graft occlusions. Circulation 1986 ; 74(sl) : 15-20
27. Valji K, Bookstein JJ, Roberts AC, Sanchez RB. Occluded peripheral artery and bypass graft : lytic stagnation as an end point for pulse-spray pharamacomechanical thrombolysis. Radiology 1993; 188:389-394
28. Ward AS, Andaz SK, Bygrave S. Thrombolysis with tissue-plasminogen activator ; Results with high dose transthrombotic technique. J Vasc Surg 1994;19: 503-508
29. Amout J, Simoon M, de Bono D, et al. Correlation between level of heparinization and patency of the infarct-related coronary artery after treatment of acute myocardial infraction with rt-PA. J Am Coll Cardio 1992; 20520 : 513-519
30. Balgin TP, Luddington R, Jennings I, Richards EM. Thrombin generation and myocardial infarction during infusion of tissue-plasminogen activator. Lancet 1993; 341 : 504-505
31. Meyerovitz MF. Drug Viables in Thrombolytic Therapy. JVIR 1995;6: 62S-65S
32. Weitz JI. Limited fibrin specificity of tissue type plasminogen activator and its potential link to bleeding. JVIR 1995;6:19S-23S
Citations
Citations to this article as recorded by
