고주파 열치료는 현재 가장 널리 이용되고 있는 종양 소작술이다. 그 기본적 원리는 종양 내에 삽입한 전극 주위로 매우 빠른 고주파 교류(주로 460-500kHz)를 흘려서 분자들간의 마찰을 유도함으로써 종양과 그 주위 조직을 가열하여 괴사를 유도하는 것이다(1). 종양 조직은 그 온도가 45-50°C에서 3분 이상, 그리고 60°C 이상에서는 거의 즉시 단백질의 변성과 세포막의 파괴로 인하여 응고성 괴사가 일어나며 이 현상을 이용하여 간세포암을 치료한다. 고주파 열치료는 특히 적은 횟수의 시술로도 효과적으로 간세포암을 치료할 수 있는 장점이 있으나(2), 단점으로는 간문(hilum) 주위나 대장과 같은 주요 장기가 종양에 인접한 경우 시술 합병증의 위험성 이 높아지고, 비교적 큰 혈관 주위에 종양이 인접한 경우 열 씻김 현상(heat sink effect)으로 인하여 열전달이 충분하지 않아 그 효과가 제한적인 단점이 있다(3, 4).

1) 시술 정의 고주파 열치료는 30MHz 이하의 전자기 에너지를 이용하여 조직의 응고형 괴사를 유도하는 시술로 정의된다(5). 실제로 임상적으로 이용되는 대부분의 고주파 열치료기는 375-500kHz 의 대역을 이용한다. 2) 기술적 성공(technical success)의 정의 시술이 프로토콜에 따라 이루어지고 시술 중이나 직후 영상검사에서 육안적(macroscopic) 종양이 모두 국소 소작 범위에 포함된 경우로 정의된다(5). 이를 위해 조영 증강 CT 또는 MRI 등이 이용된다(5). 3) 기술적 효과(technical effectiveness)의 정의 시술 후 일정한 추적 기간이 경과한 후(대부분 1개월 이내) 조영 증강 CT나 MRI로 확인하여 육안적 종양이 모두 소작 범위 내에 포함된 경우로 정의한다(5).

- 적응증 a) 간 기능이 Child-Pugh class A나 B이고, b) 단발성 종괴로 종양 장경 5cm 이하이거나 혹은 다발성 종괴로 그 개수가 3개 이하로 종양 최대 장경이 3cm 이하이며, c) 교정 후 혈소판 5만/mm3 이상, 프로트롬빈 시간 50% 이상일 때 - 상대적 적응증/ 상대적 비적응증 a) 간 기능이 Child-Pugh class C 이거나 b) 단발성 종괴로서 종양 장경이 5cm 이상이거나 c) 다발성 종괴로서 종양 개수가 4개 이상, 혹은 종양 최대 장경이 3cm 이상이거나 d) 교정 후 혈소판 5만/mm3 이하, 프로트롬빈 시간 50% 이하이거나 e) 간 주변의 주요 장기와 인접한 종양(최근 인공복수 유도 하 시술이 가능함)

a) 영상 유도가 불가능한 경우 b) 조절되지 않은 전신적 세균성 감염 c) 조절되지 않은 간성 혼수, 복수와 응고 장애 등 d) 문맥 종양혈전증 e) 미만성 간세포암

대부분 국소 및 경정맥 마취 후 시술을 시행하나, 전신마취 하에 시행하기도 한다. 일반적으로 데메롤(demerol)이나 펜타닐(fentanyl) 등의 진통제를 투여하여 시술할 수 있으며, 필요에 따라 미다졸람(midazolam)이나 프로포폴(propofol)과 같은 경정맥 마취제를 이용하기도 한다. 반드시 시술 중 혈압, 심박수, 호흡수, 혈중 산소 농도 등의 모니터링이 필요하며, 특히 미다졸람 등을 사용할 때는 반드시 해독제 (antidote)를 사전에 확보하고 있어야 한다. 또한 심폐 소생술이 즉시 가능한 상황에서 시술이 이루어져야 하며, 심폐 소생술에 필요한 약제 및 장비가 확보된 상태에서 시술해야 한다. 모든 시술은 영상 유도 하에 시행돼야 하며, 일반적으로 초음파가 주로 이용되나 CT나 투시 장비가 이용될 수도 있다. 다양한 고주파 열 치료 시스템이 여러 장비 업체로부터 생산되고 있어, 시술 방법을 일률적으로 기술하기는 어렵다. 고주파 전극에서 전자기에너지가 발생되는 부위는 단극(monopolar) 혹은 양극(bipolar)으로 대별되며(6), 그 외 여러 가지 다양한 방식의 조합도 가능하다(7). 시술 중 소작이 잘 진행되고 있는지 여부는 조직의 온도나 임피던스 등의 측정을 통하여 알 수 있다(8). 고주파 전극 자체는 다음과 같이 크게 세 가지 형태로 분류된다(5). ㄱ) 확장형(multitined expandable) 전극: 전극이 날카롭고 뾰족한 여러 개의 끝 (tines)으로 구성되어 있어서 조직 내에서 우산 발처럼 펴진 뒤 작동되는 전극(9) ㄴ) 내부 냉각형(internally cooled) 전극: 외부와의 접촉 없이 저온 유체의 내부 관류를 통해 전극주위의 탄화현상을 감소시키는 전극(10, 11) ㄷ) 관류형(perfusion) 전극: 전극 끝에서 유체가 흘러 나와 전극 주위의 탄화 현상을 감소시키는 형태의 전극(12) 어느 종류의 고주파 기기를 사용하든 간에 원칙적으로 소작하고자 하는 조직을 섭씨 60도 이상으로 가열해주는 것이 필요하며, 최소한 4-6분 이상 이러한 온도가 유지되어야 한다. 전극에서부터 주위 조직으로의 열전도에 걸리는 시간을 고려하면 10분 내지 30분의 소작 시간이 필요할 수도 있다. 소작 범위는 종양 전체를 포함해야 하며, 종양 경계에서 최소 0.5cm의 안전 범위를 확보하여 소작할 수 있도록 전극을 위치시키는 것이 바람직하다. 만약 한 번의 소작으로 여의치 않으면 여러 번 중첩하여 이러한 최소 안전 범위가 확보될 수 있도록 한다. 시술 도중 종양이 충분히 포함되어 소작되고 있는지, 혹은 간 주변 주요 구조물이 손상되고 있지 않은지를 영상으로 주의 깊게 확인해야 한다. 초음파상 병변이 잘 보이지 않는 경우나 초음파상 보이는 병변이 CT에서 확인된 병변과 동일한 것인지 알기 어려울 경우 가상 CT 초음파(virtual CT sonography)가 도움이 될 수 있다 (13). 이는 초음파와 CT영상을 합성한 것으로 두 병변이 동일한 것인지에 대한 확신의 수준을 높일 수 있다. 횡경막 직하부에 위치한 간 병변은 초음파로 그 위치를 확인하기 어려운 경우가 많다. 이러한 경우에 식염수로 인공 복수를 만들어주면 병변이 보다 아래 쪽으로 위치하게 되어 초음파상 보일 수 있게 되는 경우가 많다(14). 이러한 기법은 또한 간 주위의 주요 장기에 열 손상을 줄이기 위한 방법으로도 이용될 수 있다(15). 그 외 다른 방법으로는 인공 흉수를 만든 뒤 초음파 유도 하에 시술하거나, 혹은 CT 유도 하에 늑막을 통한 시술을 하기도 한다. 시술 직후 충분한 소작이 이루어졌는지 확인하기 위해서는 조영 증강 초음파 검사나 역동적 CT 혹은 MRI를 시행하게 된다. 충분한 소작이 이루어 졌다고 판단되는 경우, 1개월 뒤 다시 역동적 CT 혹은 MRI로 추적 검사를 시행하며, 여기서 국소 재발이 없다고 확인 되면 이후 3-4개월마다 추적 검사를 시행하는 것이 추천된다.

고주파 열치료의 주요한 장점은 적은 횟수의 시술로 완전 괴사를 유도하여 높은 종양 괴사효과를 나타낸다는 점이며, 특히 종양의 크기가 2cm 이상인 경우 에탄올 주입술에 비하여 높은 종양 괴사율을 보인다(2, 17, 18). 경피적 시술법이 일반적인 방법이며, 경우에 따라서는 복강경하 또는 개복술하에서 시행할 수 있다. 시술에 따른 초기 종양 괴사율은 보통 96% 이상으로 보고되고 있으며(16-20), 추가적인 고주파 열치료를 시행하여 이를 100%까지 높일 수 있다고 보고되었다(19). 현재 고주파 열치료를 보다 큰 종양에까지 적용하여 그 치료 부위를 넓히려는 노력을 하고 있으나, 아직 치료 성공률은 종양의 크기와 밀접한 관계가 있다. 국소 재발률은 연구자마다 그 기준이 상이한 경우가 많아서 통일된 기준을 마련하기 힘드나, 0.9%-14%로 보고되고 있다(21-23). 비교적 큰 혈관 주위에 종양이 인접한 경우 열 씻김 현상(heat sink effect)으로 인하여 국소 재발률이 높아질 수 있다(3,4). 이러한 열 씻김 현상을 극복하기 위하여 간문부 혈관의 혈류를 일시적으로 차단하는 프링글 기법(Pringle’s maneuver)이 가능할 수 있으나 개복 하 시술이 불가피한 단점이 있다. 다른 방법으로는 간동맥이나 간정맥 등을 풍선으로 일시적으로 막은 상태에서 고주파 열치료를 고려할 수도 있으나 이러한 시술이 문맥내 혈전증을 호발 시킨다는 보고가 있어서 적극적으로 추천되지는 않는다(24-26). 피막하 종양의 경우도 많은 연구 결과에서 주요한 국소 재발의 인자로 지목되었으나(27), 최근 여러 연구에서는 이러한 피막하 종양의 경우에도 국소 재발률의 유의한 상승이 없을 수 있다는 보고도 있다(28, 29). 국소 재발을 예측할 수 있는 또 다른 중요한 인자로 육안적 종양 주위로 충분한 최소 안전 범위(safety margin)의 확보 여부가 중요하다(30). 효과적인 간암 치료를 위해서는 이 최소 안전 범위 확보 여부가 무엇보다도 긴요하다. 고주파 열치료에 있어서 필요한 최소 안전 범위가 어느 정도인가에 대해서는 아직 정립된 바가 없으나 현재로서는 5mm가 가장 보편적 기준이다(30). 그러나 2cm 이하의 작은 종양에서도 드물지 않게 주위 조직으로 전이하는 것이 알려져 있으며 적어도 10mm 범위 내에는 이러한 작은 종양도 전이가 드물지 않다(31). 이러한 점을 고려하면 적정한 최소 안전 범위에 대해서는 향후 추가적 연구가 필요하다고 생각된다.

고주파 열치료 후 기대되는 장기 생존율은 종괴의 크기에 따라 차이가 있는데, 5년 생존율이 장경 2cm 이하의 종괴는 65-83%로(21-23), 그리고 장경 2-5cm의 종괴는 50% 내외로 비교적 높게 보고되고 있다(22, 23). 고주파 열치료와 에탄올 주입술을 비교한 여러 무작위 대조연구에서는 고주파 열치료가 유의하게 낮은 국소 재발률을 나타내어 높은 종양 괴사효과를 나타내었고(4, 16, 17, 20), 생존율 비교에서도 고주파 열치료가 유의하게 높거나 비슷한 결과를 나타내었다. 특히 최근 4편의 무작위 대조연구를 메타분석한 연구에서 고주파 열치료의 3년 생존율이 에탄올 주입술에 비하여 유의하게 높은 것으로 보고되었다(32). 그러나 직경 2cm 이하의 종양에서는 분명한 생존율의 차이가 없어 완전한 결론을 내리기에는 아직 부족하며, 더 많은 전향적 대조연구가 필요하다. 고주파 열치료와 수술적 절제술을 비교한 연구는 아직 충분치 않으나 직경 4-5cm 이하의 종괴를 대상으로 한 후향적 연구들에서 고주파 열치료가 수술적 절제술에 비하여 유사한 장기 생존율을 보고하고 있어 향후 고주파 열치료의 확대 적용에 대한 기대를 가지게 한다(33-36). 그러나 대부분의 연구들이 무작위 대조연구가 아니어서 결론을 내리기에는 아직 자료가 부족한 실정이다. 최근에 보고된 무작위 대조 연구에서는 직경 5cm 이하의 단일 결절을 가진 총 180명의 간세포암환자를 대상으로 고주파 열치료와 수술적 절제술을 비교한 결과, 고주파 열치료와 수술적 절제술의 1, 2, 3, 4년 생존율과 무병 생존율이 서로 차이가 없으며, 장경 3cm을 기준으로 하여 3cm 이하의 종양과 3.1cm 에서 5cm 이하의 종양에서 분석한 결과에서도 두 치료간에 차이가 없음을 보고하였다(33). 그러나 이 연구에서는 고주파 열치료에 배정된 90명의 환자 중에서 19명의 환자들이 동의 철회를 하여 실제 71 명에서만 고주파 열치료를 시행하였고, 표본 크기 계산에서도 생존률이 아닌 2년 재발률을 기준으로 계산하였으며, 연구 등록기준에서도 인도시아닌그린(indocyanine green) R15가 30% 미만이고 혈소판 수치가 40,000/mm3 이상으로 설정되어 있어서, 수술적 절제술이 최선의 치료법이 아닐 수 있는 경우가 포함되어 있어 잘 계획된 연구로 보기 힘들다. 따라서 이에 대한 결론은 향후 잘 설계된 추가적인 대규모 연구를 필요로 한다. 한편, 수술적 적응이 되지 않는 간세포암종에서 결절의 크기가 직경 3cm 이상인 경우 고주파 열치료와 화학색전술의 병용 요법이 고주파 열치료 단독 요법에 비해 더 우수한 생존률을 보인다는 전향적 무작위 대조 연구가 보고되었다(37). 그러나, 이 연구는 종양 장경 5cm 이상으로 고주파 열치료의 통상적인 적응 범위를 벗어나는 환자들도 고주파 열치료 단독 치료군에 포함되어 있으며, 단일 기관의 연구 결과라는 한계점을 가지고 있다.

주요 합병증은 사망 혹은 추가적 치료를 요하거나 입원 기간을 연장 시키는 합병증으로 정의된다(5). 고주파 열치료의 시술과 연관된 사망률은 0.1-0.5%이며, 주요 합병증은 5% 이내의 빈도로 보고되고 있다(4, 21-23). 가장 흔한 사망 원인은 패혈증, 간 부전, 대장 천공, 문맥 혈전증 등이며, 가장 흔한 주요 합병증은 출혈, 간 농양, 담관 손상, 간 기능 저하 등이다(3, 4, 38). 일반적으로 에탄올 주입법에 비해 부작용 빈도가 상대적으로 높게 보고되고 있다(3, 4, 16, 38). 특히 간담도문합술(bilioenteric anastomosis) 시행 환자에서 간 농양의 빈도가 상대적으로 높다(26). 간문(hilum) 주위나 대장과 같은 주요 장기가 종양에 인접한 경우 시술에 따른 합병증의 위험성이 높아질 수 있다. 이러한 경우 인공 복수를 만들어 준 후 시술하면 주위 장기의 열 손상을 최소화 할 수 있다. 다른 대안으로는 복강경 유도하의 고주파 열치료를 고려할 수 있으며 이 경우 주위 장기에 직접적 손상을 주지 않고 고주파 열치료를 시행할 수 있다(39). 일반적으로 피막하 종양의 경우에는 시술에 따른 합병증이 높아질 수 있다고 알려져 있다(3, 4). 그러나 최근 여러 연구에서는 간 실질 부위를 통과하여 종양을 천자하고 가능한 피막을 직접 천자하는 것을 피하는 등의 조심스러운 시술로서 이러한 한계를 상당 부분 극복할 수 있으며 주요 합병증의 빈도가 피막하 종양에서도 유의하게 증가하지 않는다고 보고되었다(27, 28, 41). 지연 합병증으로는 0.5% 내외에서 고주파 열치료를 위한 전극 삽입 경로를 따라 간 외 종양 재발(needle tract seeding)이 보고되고 있다(41, 42). 특히 피막하 종양, 고주파 열치료 시술 전 조직 생검시행, 그리고 반복적 전극 삽입 등이 이러한 합병증의 주요한 인자로 알려져 있다(26, 43, 44).

고주파 열치료는 특히 소간세포암의 치료에 있어서 효과적이며 비교적 안전한 시술이다. 그러나 실제 임상 적용에서는 많은 고려 사항이 있으며 각 경우에 최선을 다하여 가장 안전하고 효과적인 국소 소작이 되도록 노력하는 것이 중요하다(45). 또한 재발암에 대해서는 여러 치료법을 포괄하여 적절한 병합치료가 이루어지도록 하는 것이 효과적일 것으로 생각된다(45).

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