간세포암종(hepatocellular carcinoma, 이하 간암)은 전세계적으로 6번째로 흔한 악성 종양이며 매년 50만 명 이상의 신환이 발생한다(1). 간암의 조기 진단과 근치적 치료를 위한 노력에도 불구하고 많은 환자에서 진단 당시 종양이 이미 진행되어 있거나 간외 전이, 또는 간기능 저하로 인해 수술적 절제나 간 이식과 같은 근치적 치료를 받을 수 있는 경우는 전체 간암 환자의 30% 내외에 불과하다(2). 이는 대다수의 간암 환자가 근치적 치료가 아닌 고식적 치료를 초치료로 선택할 수 밖에 없음을 시사하고 또한 근치적 치료를 시행 받더라도 간암이 재발하는 경우가 흔해 효과적이고 안전한 고식적 치료법은 여전히 임상적으로 중요한 의미를 지닌다. 경동맥화학색전술(transarterial chemoembolization, 이하 TACE)은 가장 흔히 사용되는 고식적 치료법으로서 정상 간 조직은 1/3 정도만의 혈류 공급을 간동맥으로부터 받는데 비해 간암 조직은 대부분의 혈류를 간동맥으로부터 공급받는 혈류학적 특징이 치료법의 근간을 이룬다(3). 즉 TACE는 간암의 이러한 혈류학적 특징을 이용하여 간암의 영양 동맥을 통해 국소화합요법과 동맥색전술을 같이 시행하여 전신적화학요법으로는 도달하기 어려운 고동도의 항암제를 종양에 선택적으로 주입하고 색전술에 의한 선택적 종양 허혈 괴사 효과를 동시에 보고자 하는 치료법이다. 색전술은 종양의 허혈 괴사를 초래하는 직접적 작용 외에 혈류를 차단함으로써 고농도의 항암제를 장기간 종양에 체류시키고 항암제의 간외 유출을 억제하여 부작용을 줄이는 역할을 동시에 수행한다. 근래 수술적 절제가 불가능한 간암 환자에서 TACE가 대조군에 비해 생존율을 증가시킨다는 무작위 대조 연구 및 메타 분석 결과가 발표되어 TACE의 임상적 효과가 입증되었다(4-7).

(1) TACE는 특정 장기나 부위에 혈류를 공급하는 동맥을 통해 항암제를 주입 후 폴리비닐 알코올이나 젤폼과 같은 입자로 혈관을 색전시키는 시술로 정의한다(8, 9). (2) TACE의 기술적 성공은 표적 혈관에 카테터를 위치시키고 선택한 항암제와 색전 물질을 주입하였거나, 프로토콜에 따른 충분한 치료가 된 경우로 정의할 수 있다(8, 9). (3) 치료 후 종양의 괴사가 효과적으로 이루어져 목표했던 완화를 이룬 경우를 TACE의 임상적 성공으로 정의할 수 있다. 궁극적으로는 생존 기간의 연장이 최종 목표이다(8).

간암이 조기에 진단되었을 경우 수술적 절제나 이식, 경피적 소작술 등의 근치적 치료법이 우선적으로 고려되므로 기본적으로 TACE는 근치적 치료의 적응증이 아닌 환자를 대상으로 하며 가장 좋은 적응증은 생존율 향상이 증명된 무작위 대조 연구에서의 적응증이라고 할 수 있는데 이는 영상 소견 및 종양표지자 혹은 생검을 통해 간암으로 진단된 환자 중간기능이 보전되어 있고 (Child-Pugh 분류 A 혹은 B이고 뇌성 간증이나 불응성 복수, 최근의 정맥류 출혈 등의 대상부전 간경화의 소견이 없는 경우), 주문맥 (main portal vein)의 혈류가 유지되며 간외 전이가 없는 단발 혹은 다발성 간암을 포함한다(5, 6). 주문맥이나 그 1차 분지를 침범한 간암은 치료하지 않을 경우 중앙 생존 기간이 2.7-4개월로 예후가 매우 나쁘지만(10), TACE 후 간 부전의 우려가 있어 과거에는 TACE의 금기로 여겨져 왔다. 그러나 근래 보고에 의하면 간기능이 좋거나 폐색 문맥 주위로 측부 순환이 있는 경우 TACE 후 간 부전의 위험성은 매우 낮으며 반복적인 TACE 후 1년 생존율 25-30%, 중앙 생존 기간은 5-9.5개월로 보고되었다(11, 12). 전향적 연구에서는 TACE 치료군(5.0-5.1개월)이 비치료군(2.6-3.0개월)보다 2-2.5개월 중앙 생존 기간이 길었으나, 환자 수가 적어 통계적 유의성을 증명하지는 못하였다(5, 11). 그러나, 종양이 결절성이거나 그 범위가 국한되어 있을 때에는 TACE 후 중앙 생존 기간이 22-31개월로 좋은 성적을 보이므로 적극적인 치료가 요망된다(11, 13). 간기능이 Child-Pugh 분류 C인 경우는 일반적으로 TACE의 금기로 여겨지나 다른 효과적인 치료 방법이 없고 대상 부전 간경화의 소견이 없으며 혈중 빌리루빈이 낮을 경우(<3.0 mg/dl)에는 초선택적 TACE를 시도해볼 수 있다(14). 그러나 Child-Pugh 분류 C에서 TACE의 생존율 향상 효과에 대해서는 무작위 대조 연구로 밝혀진 바는 없으며 Child-Pugh 분류 C인 간경변 환자의 2년 생존율은 간암 여부와 무관하게 38% 정도로 예후가 나쁘므로 이들 환자에서 TACE의 효과를 입증하기 위해 무작위 대조 연구를 시행하는 것은 윤리적으로 문제가 될 수 있다(15). 간외 전이가 있는 경우 간외 전이가 예후의 주요 결정 인자가 아니라면 TACE를 시도해 볼 수 있으나 이 경우에도 치료와 생존율 향상 관계는 무작위 대조 연구로 밝혀진 바는 없다(14).

적응증에서 살펴본 바와 같이 Child-Pugh 분류 C이면서 종양이 광범위한 경우는 TACE의 금기증이라고 할 수 있으며 말기암의 증상, 징후를 보이는 경우도 TACE의 임상적 이득이 없을 것으로 생각된다. 주문맥이 막히거나 주문맥을 통한 간 방향의 혈류가 없는 경우는 간 기능을 고려하여 제한적 시술을 하는 것이 바람직할 것으로 판단된다.

(1) 시술 전 준비 종양의 상태와 병기는 주로 CT나 MRI 검사를 통해 확인하며 시술의 안전성 확보와 술 후 간부전 가능성을 평가하기 위해 환자의 임상 평가 및 Child-Pugh 분류를 반드시 미리 확인해야 한다. 시 술 하루 전 금식하고 정맥으로 충분한 수분을 공급한다(150-300 ml/h, 생리 식염수). 장관-담관 문합술 상태와 같이 상행성 담관염이나 간 농양 등의 합병증의 우려가 있는 경우는 시술 전 항생제 사용 및 장관 세척을 고려해볼 수 있다(16). (2) 혈관 조영술 주로 5F 도관을 이용하여 복강 동맥 및 상장간막 동맥촬영술을 시행하여 종양의 영양 동맥을 확인하고 간동맥의 변이나, 담낭 동맥, 우측 위장 동맥 및 좌측 간동맥에서 기시하는 보조 좌측 위장 동맥 유무를 확인한다. CT나 MRI에서 종양이 간의 무장막 구역에 위치해 있거나 요오드화 오일이 침착되지 않은 부위가 있는 경우, 혹은 굵어진 간외 동맥이 보이는 경우와 같이 부행 혈관에 의한 종양의 혈액 공급이 예측되는 경우에는 이들 부행 혈관의 선택적 조영술을 시행한다(17). 종양의 특성이나 개수, 간기능 및 문맥 침범 정도에 따라 혈관 선택의 수준은 달라질 수 있으나 2-3F 미세 도관을 이용하여 가능한 한 초 선택적 색전술을 시행하는 것이 적은 양의 약물을 사용하면서도 비선택적 색전술에 비해 임상 효과가 우월하고 부작용도 적은 것으로 알려져 있다 (18-20). (3) 색전 물질 젤라틴 스폰지나 폴리비닐 알코올 입자, 미세구, 자가 혈전 등이 색전 물질로 TACE에 사용되어 왔으며 각각의 특성이 다르고 간암마다 혈관분포 정도가 달라 TACE에 가장 적당한 색전 물질을 한가지로 고르기는 어렵다. 일반적으로 간동맥의 말초 부위까지 색전이 일어날수록 측부 순환의 발달을 억제하는 이점이 있을 것으로 생각되나 젤라틴 분말처럼 아주 작은 혈관 분지까지 색전시키는 색전 물질은 담관손상을 초래할 수 있어 TACE에 사용되지는 않는다(21). 젤라틴 스폰지가 가장 흔히 사용되는 색전 물질이며 이를 1 mm 정도 크기로 잘라서 사용하게 되는데 젤라틴 스폰지는 일시적 색전 물질이며 대부분 2주 이내에 혈관의 재개통이 일어나는 것으로 알려져 있다(22). (4) 리피오돌 (lipiodol) 리피오돌 (iodized oil; Guerbet Laboratories, Roissy, France)은 림프관 조영술에 사용되던 유성 조영제로서 1980년대 초반에 약물 운반체로서의 기능이 알려지면서 TACE에 널리 사용되게 되었고 종양의 크기에 따라 2-25cc 정도를 사용한다(23). 리피오돌을 간동맥에 주사하면 종양 조직에는 리피오돌을 처리할 쿠퍼 세포가 없고 종양의 과혈관성에 의한 싸이폰 효과, 리피오돌의 높은 점액성 등으로 인해 종양 내에 선택적으로 분포되며 수주에서 일년 이상 장기간 혈관에 머물러 있으면서 25-125 µm의 작은 혈관의 색전을 초래한다(24). 리피오돌은 항암제 운반체로서의 기능도 가지는데 리피오돌을 항암제와 혼합하여 유탁액으로 만든 뒤 동맥에 주입하면 이들 항암제가 서서히 유리되면서 종양 조직내 항암제를 고농도로 유지할 수 있게 된다(25). 리피오돌의 양이 항암제 용액의 양보다 많아 유성내 수성형(water-in-oil)의 유탁액을 형성할 경우 좀 더 안정한 리피오돌-항암제 유탁액을 형성하며 이러한 안정성은 항암제가 종양 조직 내에서 더욱 서서히 방출되는데 기여하며 젤라틴 스폰지 등을 이용한 색전술을 같이 시행할 경우에 약동학적으로 가장 유리한 것으로 알려져 있다(25, 26). 동맥 내 주입된 리피오돌은 동맥-문맥 연결을 통해 종양 주변의 문맥에 도달할 수 있으며 Miyayama 등(19)은 문맥에 리피오돌 침착이 많을수록 종양의 국소 재발률이 낮았다고 보고하였다. (5) 항암제 Doxorubicin, epirubicin, mitomycin, 5-fluorouracil, cisplatin, SMANCS(styrene maleic acid neocarzinostatin) 등의 항암제를 리피오돌과 혼합하여 TACE에 사용하는데 doxorubicin (10-70 mg)과 cisplatin (10-120mg)이 가장 흔히 사용된다. 항암제의 용량을 결정하는 기준은 아직 표준화되지 않아 환자의 체표 면적, 체중, 혈중 빌리루빈 농도, 종양의 크기 등이 흔히 이용되는 기준이며 어떤 경우에는 고정 용량을 사용하기도 한다. 현재까지는 항암제의 종류나 단일 항암제와 여러 항암제의 혼합 요법간의 차이에 따른 장기 생존율의 차이는 보고되지 않았다(27, 28).

(1) 성공률 국제 인터벤션 학회의 권고안에 따를 경우 TACE의 기술적 성공률은 95%이다(8). 그러나 종양의 범위가 광범위하거나 반복적인 시술 등으로 측부순환이 발달한 경우에는 환자의 간기능과 치료의 합병증 등을 고려하여 표적 혈관을 선택하거나 시간 간격을 두고 나누어 시술하게 되므로 기술적 성공 기준을 설정하는 것은 실질적으로 쉽지 않다. (2) TACE의 임상적 효과 TACE는 종양 용적의 50-100%에서 괴사를 유발하는데 WHO 기준으로 종양의 반응률은 약 15-61% 이다(5, 6, 29-32). 그러나 TACE로 치료받는 환자 중 70-80%의 환자가 종양의 재발로 인해 사망하므로 TACE와 생존율 향상과의 상관 관계는 무작위 대조 연구를 통해 가장 잘 규명될 수 있다. 절제불가능 간암을 대상으로 한 Llovet 등(5)의 연구에 의하면 doxorubicin의 리피오돌 현탁액과 젤라틴 스폰지를 이용한 TACE 치료군과 대조군의 1년 및 2년 생존율은 각각 82% 대 63%, 63% 대 27%로 의미 있는 차이를 보였고(p=0.009), 항암제로 cisplatin을 사용한 Lo 등(5)의 연구에서도 1년 및 2년 생존율이 각각 57% 대 32%, 31% 대 11%로 TACE군에서 의미 있는 생존율의 증가를 보였다(p=0.002). 또한 이들 연구 및 이전의 무작위 대조 연구를 포함한 메타 분석에서도 TACE군의 2년 생존율이 대조군에 비해 의미 있는 차이를 보임이 밝혀졌다(교차비, 0.53-0.54, p <0.05)(4, 7). 이와 같은 연구를 통해 절제 불가능 간암에서 TACE의 임상적 효과가 입증되었다고 할 수 있으나 가장 효과적인 항암제나 색전 물질은 무엇인지, 반복 치료의 시점은 언제가 적절한지 등은 후속 연구를 통해 밝혀져야 할 주요 과제들이다. 최근 일본 간암 연구회에서 발표한 전향적 코호트 연구에 따르면, TACE를 시행한 8510명에서 1, 3, 5, 7년 생존율은 각각 82%, 47%, 26%, 16%이었고(33), TACE 후 생존율과 관련된 주요 인자들은 기저 간기능, 종양의 크기 및 개수, 문맥 침범 여부, 알파태아단백과 같은 종양 표지자의 농도 등이다. 수술을 거부하거나 수술에 따르는 위험성 등으로 인해 절제 가능한 간암에서 시행한 TACE의 치료 성적으로서, 4cm 이하의 간암에서 세분절 TACE를 시행한 경우 5년 생존율은 53%로 보고되었다(34). 한편, 수술적 절제가 가능한 환자에서 1차 TACE 시행 후 절제술과 TACE 치료를 비교한 국내의 전향적 코호트 연구 결과에 따르면 UICC T1, T2 병기의 경우 절제술군의 생존율이 TACE군보다 의미 있게 높았으나, T3 병기에서는 두 군간에 비슷한 생존율을 보였다. 또한 T1, T2 병기의 경우도 TACE후 리피오돌이 조밀하게 침착된 경우에는 수술군과 비슷한 생존율을 보였다(35). 그러므로, 수술적 절제가 가능하더라도 환자가 수술을 거부하거나 수술 위험성이 있는 경우에 TACE를 시행하여 수술과 비슷한 생존율을 기대할 수 있을 것으로 보인다.

TACE는 다양한 합병증을 유발할 수 있으나 대부분의 합병증은 간기능이 저하된 경우, 문맥이 막힌 경우, 담도가 막힌 경우, 이전의 담관계 수술 병력이 있는 경우, 반복적인 치료로 간동맥이 막힌 경우 등과 같은 기저 요인이 있는 경우에 자주 발생한다. 따라서 시술 전 병력 조사를 통해 이와 같은 기저 요인 여부를 확인해야 하고 시술 도중에는 담낭동맥 혹은 위장동맥과 같은 비표적 혈관으로 약물이나 색전 물질이 흘러가지 않도록 주의해야 한다. 가장 흔한 합병증은 색전후 증후군으로 TACE 시행 후 50% 이상의 환자에서 발생하는데 종양의 괴사 때문인지 간조직의 손상 때문인지는 분명하지 않다. 복통이나 오심, 발열 등을 호소하며 간효소치가 증가하는데 보통 3-4일 이내에 저절로 회복되는 경과를 보인다(36). 시술 후 간부전은 기저 간기능이 나쁘거나, 문맥이 막힌 경우, 고용량의 항암제와 리피오돌을 사용한 경우 등에 빈발한다. 시술 유발 간부전의 빈도는 정의에 따라 달라질 수 있어 0%-48.6%로 다양하게 보고되나 대부분의 환자에서는 자연 회복되며 3% 정도의 환자에서만 비가역적 간부전으로 진행할 수 있다(28). 그러나 상기 위험 요인이 있는 경우에는 TACE를 제한적으로 시행하는 것이 바람직하다. 이 외에 TACE 관련 합병증은 담낭염, 간농양, 담도 협착 등이 있는데 시술의 10% 이내의 빈도로 발생한다(2). 담낭염 혹은 담낭 괴사는 담낭 동맥을 통해 리피오돌 현탁액이 주입되거나 담낭 동맥이 막힐 경우 발생하는데 대부분의 경우는 무증상이며 경피적 배액술이나 수술적 치료가 필요한 경우는 매우 예외적이다(37). 6,255예의 TACE를 분석한 송 등(16)의 보고에 의하면 간농양은 0.2%의 빈도로 발생하였고 이전의 담도계 수술과 같이 상행성 감염이 일어나기 쉬운 경우 호발하였다. 피막하 담즙종, 담도 협착이나 확장과 같은 담도 손상은 0.5%-2%의 빈도로 발생하며 과량의 리피오돌 사용이 유발 인자일 가능성이 있다(38). 색전 물질이 위장동맥 등으로 역류될 경우 위염, 궤양, 출혈 등의 상부 위장관 합병증이 생길 수 있으며 2,593예의 분석 결과 상부 위장관 출혈은 약 3%의 빈도로 보고되었고 위장 동맥의 해부학적 변이와 같은 유발 인자가 있는 경우 주의를 기울여야 한다(28). 미국 인터벤션 학회의 권고안에 따른 주요 합병증의 예시 빈도는 표와 같다(8).

화학색전술과 유사한 시술법으로서 경동맥색전술(transarterial embolization; TAE) 및 경동맥화학요법(transarterial chemotherapy; TAC)이 있다. 이 중 경동맥색전술은 항암제 주입 없이 색전술만 시행하는 것을 말하며, 반대로 경동맥화학요법은 항암제 주입만 하고 색전술은 시행하지 않는 것을 의미한다(28). 메타분석 결과 경동맥색전술는 화학색전술과 비교할 때 의미 있는 생존률 차이를 보이지 않았다(4, 7). 반면, 경동맥화학요법은 화학색전술과는 달리 대증적 요법(conservative symptomatic treatment)에 비교하여 별 다른 생존률 차이가 없는 것으로 보여진다(4, 7).

화학색전술을 다른 국소치료법과 병행하여 치료반응과 생존율이 향상되었다는 보고가 있다. 3cm 이하의 비교적 작은 크기의 종양에서 화학색전술 단독요법과 알코올 주입술과의 병용요법을 비교한 연구에서 2년 생존율은 병용요법군(38.7%)이 화학색전술 단독요법 군(18%)보다 좋았다(40). 또한, 수술적 적응이 되지 않는 간세포암종에서 결절의 크기가 직경 3cm 이상이고 7.5cm 이하인 3개 이하의 결절을 가진 간세포암종 환자 291명을 대상으로 고주파 열치료술 단독 및 화학색전술과의 병용치료를 비교한 전향적 무작위배정 대조 연구에서 고주파 열치료술과 화학색전술을 병용 치료한 경우의 생존중앙값이 37개월로 고주파열치료술 단독군의 22개월, 화학색전술 단독군의 24개월에 비하여 우수하였다(41). 또한 화학색전술 단독군의 1년, 3년, 5년 생존율은 74%, 32%, 13%, 고주파열치료법 단독군은 63%, 32%, 8%, 병용요법군은 85%, 55%, 31%로 병용요법군의 생존율이 더 좋았다(41). 특히 고주파 열치료술과 화학색전술을 병용 치료한 경우에 단일결절의 경우는 고주파 열치료술에 비하여, 다발성 결절의 경우는 화학색전술에 비하여 우수한 생존율을 보였다. 그러므로, 화학색전술에 불완전한 효과를 보이는 간세포암종 중 국소 치료가 가능한 경우에 경피적 알코올주입술이나 고주파 열치료술 병용요법을 고려할 수 있다. 그러나, 이 연구는 고주파 열치료술의 적응범위를 벗어나는 환자들이 고주파 열치료술 단독 치료군에 포함되어 있고, 단일 기관의 연구 결과라는 한계점을 가지고 있다.

1. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin 2005;55:74-108. 2. Bruix J, Sala M, Llovet JM. Chemoembolization for hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2004; 127:S179-188. 3. Breedis C, Young G. The blood supply of neoplasms in the liver. Am J Pathol 1954;30:969-977. 4. Llovet JM, Bruix J. Systematic review of randomized trials for unresectable hepatocellular carcinoma: Chemoembolization improves survival. Hepatology 2003; 37:429-442. 5. Lo CM, Ngan H, Tso WK, et al. Randomized controlled trial of transarterial lipiodol chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma. Hepatology 2002; 35:1164-1171. 6. Llovet JM, Real MI, Montana X, et al. Arterial embolisation or chemoembolisation versus symptomatic treatment in patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised controlled trial. Lancet 2002;359:1734-1739. 7. Camma C, Schepis F, Orlando A, et al. Transarterial chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma: meta-analysis of randomized controlled trials. Radiology 2002;224:47-54. 8. Brown DB, Cardella JF, Sacks D, et al. Quality improvement guidelines for transhepatic arterial chemoembolization, embolization, and chemotherapeutic infusion for hepatic malignancy. J Vasc Interv Radiol 2006; 17:225-232. 9. Brown DB, Gould JE, Gervais DA, et al. Transcatheter therapy for hepatic malignancy: standardization of terminology and reporting criteria. J Vasc Interv Radiol 2007;18:1469-1478. 10. Minagawa M, Makuuchi M. Treatment of hepatocellular carcinoma accompanied by portal vein tumor thrombus. World J Gastroenterol 2006; 12:7561-7567. 11. Lee HS, Kim JS, Choi IJ, Chung JW, Park JH, Kim CY. The safety and efficacy of transcatheter arterial chemoembolization in the treatment of patients with hepatocellular carcinoma and main portal vein obstruction. A prospective controlled study. Cancer 1997; 79:2087-2094. 12. Georgiades CS, Hong K, D'Angelo M, Geschwind JF. Safety and efficacy of transarterial chemoembolization in patients with unresectable hepatocellular carcinoma and portal vein thrombosis. J Vasc Interv Radiol 2005;16:1653-1659. 13. Chung JW, Park JH, Han JK, Choi BI, Han MC. Hepatocellular carcinoma and portal vein invasion: results of treatment with transcatheter oily chemoembolization. AJR Am J Roentgenol 1995; 165:315-321. 14. Kudo M, Okanoue T. Management of hepatocellular carcinoma in Japan: consensus-based clinical practice manual proposed by the Japan Society of Hepatology. Oncology 2007; 72 Suppl 1:2-15. 15. D'Amico G, Garcia-Tsao G, Pagliaro L. Natural history and prognostic indicators of survival in cirrhosis: a systematic review of 118 studies. J Hepatol 2006; 44:217-231. 16. Song SY, Chung JW, Han JK, et al. Liver abscess after transcatheter oily chemoembolization for hepatic tumors: incidence, predisposing factors, and clinical outcome. J Vasc Interv Radiol 2001;12:313-320. 17. Chung JW, Kim HC, Yoon JH, et al. Transcatheter arterial chemoembolization of hepatocellular carcinoma: prevalence and causative factors of extrahepatic collateral arteries in 479 patients. Korean J Radiol 2006;7:257-266. 18. Ji SK, Cho YK, Ahn YS, et al. Multivariate analysis of the predictors of survival for patients with hepatocellular carcinoma undergoing transarterial chemoembolization: focusing on superselective chemoembolization. Korean J Radiol 2008; 9:534-540. 19. Miyayama S, Matsui O, Yamashiro M, et al. Ultraselective transcatheter arterial chemoembolization with a 2-f tip microcatheter for small hepatocellular carcinomas: relationship between local tumor recurrence and visualization of the portal vein with iodized oil. J Vasc Interv Radiol 2007; 18:365-376. 20. Park SH, Cho YK, Ahn YS, Park YO, Kim JK, Chung JW. Local recurrence of hepatocellular carcinoma after segmental transarterial chemoembolization: risk estimates based on multiple prognostic factors. Korean J Radiol 2007; 8:111-119. 21. Makuuchi M, Sukigara M, Mori T, et al. Bile duct necrosis: complication of transcatheter hepatic arterial embolization. Radiology 1985;156:331-334. 22. Coldwell DM, Stokes KR, Yakes WF. Embolotherapy: agents, clinical applications, and techniques. Radiographics 1994;14:623-643; quiz 645-626. 23. Nakakuma K, Tashiro S, Hiraoka T, et al. Studies on anticancer treatment with an oily anticancer drug injected into the ligated feeding hepatic artery for liver cancer. Cancer 1983;52:2193-2200. 24. Okayasu I, Hatakeyama S, Yoshida T, et al. Selective and persistent deposition and gradual drainage of iodized oil, Lipiodol in the hepatocellular carcinoma after injection into the feeding hepatic artery. Am J Clin Pathol 1988;90:536-544. 25. Nakamura H, Hashimoto T, Oi H, Sawada S. Transcatheter oily chemoembolization of hepatocellular carcinoma. Radiology 1989;170:783-786. 26. Raoul JL, Heresbach D, Bretagne JF, et al. Chemoembolization of hepatocellular carcinomas. A study of the biodistribution and pharmacokinetics of doxorubicin. Cancer 1992;70:585-590. 27. Kawai S, Tani M, Okamura J, et al. Prospective and randomized trial of lipiodol-transcatheter arterial chemoembolization for treatment of hepatocellular carcinoma: a comparison of epirubicin and doxorubicin (second cooperative study). The Cooperative Study Group for Liver Cancer Treatment of Japan. Semin Oncol 1997;24:S6-38-S36-45. 28. Marelli L, Stigliano R, Triantos C, et al. Transarterial therapy for hepatocellular carcinoma: which technique is more effective? A systematic review of cohort and randomized studies. Cardiovasc Intervent Radiol 2007;30:6-25. 29. Bruix J, Llovet JM, Castells A, et al. Transarterial embolization versus symptomatic treatment in patients with advanced hepatocellular carcinoma: results of a randomized, controlled trial in a single institution. Hepatology 1998; 27:1578-1583. 30. Lin DY, Liaw YF, Lee TY, Lai CM. Hepatic arterial embolization in patients with unresectable hepatocellular carcinoma--a randomized controlled trial. Gastroenterology 1988; 94:453-456. 31. Pelletier G, Ducreux M, Gay F, et al. Treatment of unresectable hepatocellular carcinoma with lipiodol chemoembolization: a multicenter randomized trial. Groupe CHC. J Hepatol 1998;29:129-134. 32. Pelletier G, Roche A, Ink O, et al. A randomized trial of hepatic arterial chemoembolization in patients with unresectable hepatocellular carcinoma. J Hepatol 1990; 11:181-184. 33. Takayasu K, Arii S, Ikai I, et al. Prospective cohort study of transarterial chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma in 8510 patients. Gastroenterology 2006; 131:461-469. 34. Matsui O, Kadoya M, Yoshikawa J, Gabata T, Takashima T, Demachi H. Subsegmental transcatheter arterial embolization for small hepatocellular carcinomas: local therapeutic effect and 5-year survival rate. Cancer Chemother Pharmacol 1994; 33 Suppl:S84-88. 35. Lee HS, Kim KM, Yoon JH, et al. Therapeutic efficacy of transcatheter arterial chemoembolization as compared with hepatic resection in hepatocellular carcinoma patients with compensated liver function in a hepatitis B virus-endemic area: a prospective cohort study. J Clin Oncol 2002; 20:4459-4465. 36. Castells A, Bruix J, Ayuso C, et al. Transarterial embolization for hepatocellular carcinoma. Antibiotic prophylaxis and clinical meaning of postembolization fever. J Hepatol 1995;22:410-415. 37. Miyayama S, Matsui O, Nishida H, et al. Transcatheter arterial chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma fed by the cystic artery. J Vasc Interv Radiol 2003;14:1155-1161. 38. Kim HK, Chung YH, Song BC, et al. Ischemic bile duct injury as a serious complication after transarterial chemoembolization in patients with hepatocellular carcinoma. J Clin Gastroenterol 2001; 32:423-427. 39. Llovet JM, Di Bisceglie AM, Bruix J, et al. Design and endpoints of clinical trials in hepatocellular carcinoma. J Natl Cancer Inst 2008;100:698-711. 40. Becker G, Soezgen T, Olschewski M, Laubenberger J, Blum HE, Allgaier HP. Combined TACE and PEI for palliative treatment of unresectable hepatocellular carcinoma. World J Gastroenterol 2005;11:6104-6109 41. Cheng BQ, Jia CQ, Liu CT, Fan W, Wang QL, Zhang ZL, Yi CH. Chemoembolization combined with radiofrequency ablation for patients with hepatocellular carcinoma larger than 3 cm: a randomized controlled trial. JAMA 2008;299:1669-1677