간에서 발생하는 악성 종양의 90% 이상을 차지하는 간세포암(이하 간암이라 약함)은 고형 암종 중에서 치료되기 가장 힘들며 예후도 매우 불량하다. 그 이유로는 첫째, 초기에는 간암을 시사하는 특이 증상이나 증후없이 서서히 진행하므로 간암이 임상적 진단될 당시에는 이미 적절한 치료를 할 수 없을 정도로 진행되어 있기 때문이며, 둘째, 간암 환자의 약 80%에서는 기존의 간경변에서 병발되어 간경변의 합병증으로 사망하는 경우가 많기 때문이다. 최근에 조기 진단 및 치료의 중요성이 인식되어, 간암의 고위험군을 대상으로 3-6개월의 간격으로 복부 초음파검사와 혈청 alpha-fetoprotein (AFP)치를 측정하여 소간암을 발견하고자 하는 노력이 진행되고 있다 (1). 그러나 이들 선별검사를 통하여 조기진단률이 상승하고 있는 것은 사실이지만, 이러한 선별법이 궁극적으로 장기생존률을 얼마나 증가시키고 cost-effective 한지에 대한 전향적 대조 연구는 없는 실정이어서 이에 대한 의문은 아직도 남아 있는 상황이다. 한편 치료면에서도 조기진단에 의한 수술적절제가 완치의 기회를 제공하는 가장 효과적인 치료법으로 알려져 왔으나, 실제 간암 환자를 대하는 의사들은, 수술적 절제 이외에도 최근에 개발된 다양한 치료법들이 있으므로 이들 각각에 대한 장단점을 숙지하여 주어진 환자에게 가장 적절한 치료법을 선택하여야 할 것이다. 이에 필자는 간암의 자연 경과와 주요 치료 방법들의 장단점에 대하여 살펴보고 이들에 기초하여 적절한 치료법을 선택하는 기준을 제시하고자 한다.

진행된 간암의 예후는 매우 불량하여 아무런 치료를 받지 않은 경우 대개 6개월 이내에 사망한다고 알려져 있다. 그러나 직경이 3cm이하인 간암 환자는 아무런 치료를 받지 않은 경우에 1년 생존률은 90% 정도로 높다 (2). 즉 소(小)간암의 진행은 기존에 알려진 것보다는 느린 것으로 시사되고 있다. 그러나 3년이 지나면 거의 대부분이 사망하였다는 점을 고려하면 이미 언급한 바와 같이 조기진단 및 치료의 우월한 효과가 전향적 연구로 아직 증명되지 않았다 할지라도 적절한 치료법의 적용을 위한 노력이 필수적이라 생각된다. 다른 암과 마찬가지로 간암에서도 치료 방침을 결정해주는 병기 설정이 중요한데, 간암의 예후는 간암의 진행정도 뿐만아니라 잔존 간기능에 의해서도 좌우되므로, 간암의 국소 진행 정도만을 나타내는 UICC staging으로는 그 예후를 예측하기에는 불충분하다. 이를 해결하기 위하여 잔존 간기능 정도를 포함한 Okuda staging (3)이 제시되었으나, 아직까지 만족스러운 staging 체계가 없어 각기 다른 치료법에 따른 예후 및 생존률의 상호 비교가 쉽지 않은 상태이다. 우리 나라에서 보존적 치료만 받은 환자 256명을 대상으로 생존률을 조사한 결과는 다음과 같았다 ; 즉, 전체 환자에서는 6개월, 1년 누적 생존률이 각각 38%, 17%이었으며, 중앙 생존 기간은 4개월이었다. 잔존 간기능이 각각 Child 분류 A 및 C 환자의 중앙 생존 기간은 각각 6개월 및 3개월로 의미있는 차이가 있었고, 그 진행정도가 UICC stage Ⅰ이나, I, IVa 환자의 중앙 생존 기간은 각각 10개월 및 2개월로 유의한 차이를 보였다 (4). 일본에서 관찰된 결과도 비슷하여 Okuda stage I, II 및 III 환자의 중앙 생존 기간은 각각 8, 2 및 1개월로서, 잔존 간기능이 Child 분류 A에 해당되는 Okuda stage Ⅰ에서 의미있게 길었다(3). 그러므로, 우리가 간암의 각 치료법들에 의한 효과를 상호 비교 판정할 때에, 간암의 진행을 의미하는 종괴의 크기 및 문맥침범 이외에도, 반드시 잔존 간기능을 고려하여야 한다. 또한 잔존 간기능이 생존에 큰 영향을 미치므로 아무리 간암종괴의 제거나 괴사에 탁월한 효과가 있는 치료법이라 하더라도 간기능의 악화를 초래하는 치료법은 결국 생존을 연장시킬 수 없음을 주지하여야 한다.

1. 수술적 방법 1) 간 절제술 간암의 완치는 종양이 완전 제거되거나 파괴되어야 완치를 기대할 수 있다. 그러므로 수술적 절제술은 장기 생존 및 완치를 기대할 수 있는 간암 치료의 근간이다. 설령 기존의 간경변에서 새로운 간암이 발생될 가능성이 높다 하더라도 과거의 치료 성적들 중에서는 수술적 절제술을 받는 환자군에서 가장 높은 생존률을 나타내는데, 이는 수술적 절제술이 현재 가장 효과적인 치료법임을 의미하기도 하지만 수술 환자의 선택적 뒤틀림 현상 (selection bias)이 어느 정도 작용했을 가능성도 있다 ; 즉, 같은 병기의 환자라도 간기능이 조금 더 좋고 절제술이 용이한 작은 크기의 단 결절을 가진 환자군을 대상으로 수술적 절제술을 좀 더 적극적으로 적용하는 경향이 있기 때문이다. 수술전 간기능의 평가와 예후 판정이 가능해지고 절제술에 많은 경험이 축적되어 수술 테크닉이 발전됨에 따라 수술의 합병증이 줄어들고 장기 생존률이 향상되었다. 특히 수술중 간초음파 (intraoperative ultrasonography)가 가능해짐에 따라 종양의 정확한 위치를 파악하여 소구역 절제술 (subsegment ectomy)를 안전하게 시행할 수 있게 되었다. 즉 초음파 probe를 간 표면에 대고 종양의 위치와 혈관과의 관계를 파악한 다음, 경간담도촬영용 바늘을 문맥 분지에 삽입한 후 indigocarmine이나 indocyanine green을 주사하면 종양 부위의 소구역 (subsegment)이 염색되어 나타난다. 이 방법으로 간경변이 동반된 환자에서 최소구역 간 절제를 시행함으로써 수술중이나 수술후 합병증이 크게 감소되었다. 일본 간암 연구회에서 조사한 결과에 의하면 1968년에서부터 1977년까지 치료받은 간암 환자중 12%에서만이 수술적 절제를 받았으며, 수술로 인한 사망율이 27%이었고 5년 생존률이 12%이었으나 (5), 1986-1987년의 경우 간 절제율은 21%이었고 수술로 인한 사망은 거의 없었으며 근치적 수술을 받은 환자의 5년 생존률이 37%이었다(6). 특히 직경이 2cm이하인 소간암의 경우 5년 생존률이 61%, 중앙 생존 기간은 6.7년이었다 (Fig. 1). 우리나라에서 간암의 절제율은 20%이었으며 UICC stage I이나 Ⅱ및 III 환자의 5년 생존률은 각각 41% 및 23%이었다 (4). 수술후의 예후를 결정하는 인자들중에서 가장 중요한 인자는 종양의 문맥 침범이었고 다음으로 종양의 수, 혈청 AFP치, 종양의 크기 순이었다 (7). 성공적인 절제술 후 사망 원인을 살펴보면 수술의 합병증, 기존의 간경변 진행으로 인한 간기능 악화, 간암 재발 등이 있다. 이중 가장 중요한 인자는 간암 재발이다. 간암의 1년, 3년, 5년 재발율은 각각 22%, 62%, 75%로 나타났으며 간경변이 동반되었거나 위성결절 (satellite nodule)이 있었던 경우, 피막 (capsule)이 형성되어 있지 않거나 문맥 침범이 있는 경우, 그리고 수술경계 부위에 악성세포가 양성인 경우에서 재발율이 높았다 (8). 재발된 경우에 재 절제술을 할 수 없는 경우에는 간동맥 화학색전술 및 경피적 에탄올 주입법 등을 적용할 수 있다.

Relation between tumor size and survival after resection. The difference is significant (Liver Cancer Study Group of Japan, 1986 to 1987)

2) 간이식 치명적인 간기능 부전 환자를 대상으로 시행되는 간이식은 최근 급격한 발전이 있었으며, 1989년부터 면역억제제로서 FK506을 사용하기 시작하면서 간기능 부전 환자를 대상으로 한 이식의 예후가 점점 향상되고 있다. 그 결과로 미국에서만 연간 3,000명 이상이 간이식을 받고 있다. 그러나 간암환자에서의 성적은 아직도 실망적이다 ; 즉, Pittsburgh팀에서 간암환자를 대상으로 시행한 간이식후의 1년, 3년, 5년 생존률은 66%, 39%, 36%로서, 더 많은 경제적 부담에도 불구하고 간 절제술의 경우와 차이가 없었다(9). 한편, 프랑스의 한 연구 결과에서는 간암의 크기가 3cm 이하이며 1개 혹은 2개 결절인 경우 간이식술의 결과는 간 절제술에 비해 재발율이 낮고 장기 생존율이 높게 나타났다 (10). 이러한 결과들을 종합하면 소간암이 발견되었으나 기존의 간경변증 때문에 간기능이 매우 저하되어 있어서 다른 치료법에 전혀 적응증이 없는 경우에 간이식의 적응이 될 수 있음을 시사한다. 반면 종양이 미만성이거나 다결절이면서 큰 경우 재발이 혼하므로 간이식을 피하는 것이 타당할 것이다. 최근에 간이식 전 혹은 후에 전신 화학요법, 간동맥 화학색전술 등을 시행하여 간암의 재발을 감소시킬 수 있다는 보고가 있으나 추시가 필요한 실정이다(11). 2. 간동맥 화학색전술 간암 조직의 대부분이 간동맥으로부터 혈류를 공급받기 때문에 그 혈류를 차단하면 종양 괴사가 일어난다. 이러한 원리에 근거하여 간동맥색전술 (TACE)이 1977년 개발되어 널리 시행되고 있다. 특히 간 절제술이 불가능한 간암에서 가장 중요한 치료법으로 간주되어 왔다. 일본에서 발표된 수술이 불가능한 간암에서의 치료성적을 보면 1년, 2년, 3년 생존률은 각각 51%, 28%, 13%이었으며 (12), 우리나라에서의 결과도 57%, 25%, 8%로 위와 비슷하다 (4). 장기 생존에 영향을 주는 예후 인자들은 색전술의 반응 (Lipiodol uptake)정도, 종양의 크기, 문맥 침범 및 혈청 Bilirubin치로서 (13) 그 예후인자들이 수술후 예후인자들과 거의 같아서 치료효과가 비슷할 것이 예상된다. 실제 한 예로 직경 4cm이하인 간암에서 색전술을 시행하였을때 1년, 4년 생존률은 100%, 67%로 수술에 상응하는 장기 생존을 기대할 수 있었다 (14). 즉 수술적 치료로 예후가 좋은 간암에서 간동맥 화학색전술을 시행하면 역시 예후가 좋음을 알 수 있다. 그러나 수술이 가능한 환자군에서 간 절제술과 색전술을 시행하여 생존률을 비교한 연구 결과를 보면 3년 생존률이 각각 75%, 50%이었고 5년 생존률이 55%, 18%로 나타나 간 절제술이 색전술보다 5년 이후의 장기 생존에 대한 기대치가 높았다 (15). 한편, 올해 발표된 전향적 무작위 무치료 대조 연구에서는 수술적 절제가 불가능한 간암에서 간동맥 화학색전술이 보존적 치료에 비해 종양 축소 효과는 있지만 생존률을 의미있게 향상시키지 못하였음을 관찰하였다 (16). 그러나 이 연구에서는 수술적 절제 불가능한 간암 환자의 선택기준 (staging)이 명확치 않고, 간동맥 화학색전술을 초기반응여부에 관계없이 2개월마다 총 4회까지만 시행한 점은 아직 위 결과를 전부 수용하는데 많은 한계가 있다고 생각된다. 또한, 간암과 동반된 간경변의 주 원인이 프랑스에서는 알코올이나 우리나라를 포함한 아시아에서는 B형 및 C형 간염바이러스이므로 간암의 자연경과도 상이할 수있다. 그러므로 이러한 프랑스의 한 연구결과는 향후 우리나라를 비롯한 아시아에서 전향적 무작위 대조 연구로서 재확인되어야 할 것이다. 3. 경피적 에탄올 주입법 경피적 에탄올 주입법 (PEI)은 초음파의 도움을 받아 99.5%의 순수 에탄올을 종양내에 직접 주사하여 조직의 탈수, 응고와 혈관 폐쇄의 기전으로 암세포를 파괴하는 방법으로 1982년 개발되었다. 그후 PEI는 종양크기가 3cm 이상 크거나 종괴의 수가 4개이상으로 다발성인 경우에는 효과가 뚜렷하지 않음이 밝혀져서, 현재 PEI의 적응은 종양의 크기가 3cm이내이면서 3개 이하로서, 간 초음파상에 종양이 발견되어야 하며, 대량의 복수가 없고 출혈성 경향이 없는 경우로 한정하고 있다. 위의 적응으로 시행된 PEI의 치료 성적은 1년, 3년, 5년 생존률이 각각 96%, 63%, 41%이었다 (17). 이때에 가장 중요한 예후 결정 인자는 치료전의 임상적 간기능 상태이었다. PEI후 종괴의 생존 부분과 괴사 부분을 명확히 구별하기가 어려워 치료 효과를 정확히 판정하기 힘들지만, 임상에서는 간의 영상 dynamic contrast-enhanced CT scan 혹은 MRI등과, 진단시 혈청 AFP치의 상승이 있었던 경우는 치료후 혈청 AFP치의 감소의 확인으로 치료 판정에 도움을 받을 수 있다. 재발은 약 2/3에서 원발 병소와는 다른 부위에 발생되는데 1년 및 3년 재발율은 27% 및 62%이었으며 재발에 가장 중요한 요인은 치료전의 종양의 수이었다 (17). 재발 후 치료는 역시 소간암에 3개 이하인 경우 발견 즉시 치료할 수 있고 반복적인 시술이 가능하다. 수술적 절제를 시행한 경우와 비교한 연구에서 PEI 환자군에서 간기능이 저하된 환자가 더 많이 포함되어 있었음에도 불구하고 생존률에는 차이가 없었다 (18). 그러나 아직 다른 치료법과 비교한 전향적 무작위 임상 연구 결과가 없어 그 효과의 우수성에 대한 확실한 결론을 내리기가 이른 실정이다. 한편, 종양이 큰 경우에도 간동맥 화학색전술과 병행하여 치료함으로써 좋은 치료 결과를 보고하고 있고 (19), 수술후 재발된 간암에서도 에탄올 주입법을 시행하고 있어서 에탄올 주입법의 사용이 점점 늘어갈 전망이다. 그러나 PEI후에도 재발률이 높으며 재발을 조기 진단하기 위해서는 철저한 추적 관찰 및 정확한 진단 기법이 필요하다는 점을 인식하는 것이 중요하다. 4. 전신적 항암화학요법 간암은 항암제에 잘 듣지 않아서 단독 혹은 병합 투여해도 치료 반응 정도가 미약하다. Doxorubicin 투여시 높은 반응도를 나타냈다는 보고가 있었으나 재현도가 낮으며 일반적으로 반응률은 15%를 넘지 못한다. 반응한다고해도 완전 관해의 경우는 전혀 없으며 부분 관해만 나타날 뿐이다. 또한 많은 약제의 병합 투여시 반응률의 증가는 뚜렷하지 않으면서 오히려 부작용은 증가하였다. 그러므로 현재까지 생존률을 증가시키는 전신적 항암화학요법은 없는 실정이다.

간암의 조기 발견을 위한 선별검사로 진단된 소간암의 예후가 진행암보다 좋은 까닭이 일찍 진단된 시기만큼일 것 (lead-time bias)이라는 일부의 우려가 있는데도 불구하고, 현재는 이미 기술한 바와 같이 생존의 연장과 증상의 호전에 유효한 가능성을 보이는 다양한 치료법들이 광범위하게 적용되고 있는 실정이다. 그러므로, 치료법 선택의 다양성으로 인하여 간암 환자를 담당하는 임상가는 이들 중에서 환자의 예후를 개선하기 위하여 어떤 것을 선택해서 할 것인가 하는 문제에 종종 봉착하게 된다. 현재도 근치적 간 절제술이 간암의 완치를 기대할 수 있는 방법이라는 사실에는 의문의 여지가 없으나 적절한 환자를 선택했을때 경피적 에탄올 주입법과, 간이식 그리고 TACE도 간 절제술과 비슷한 장기 생존률을 보이고 있다. 상기 방법이 불가능한 경우 간동맥 화학색전술을 적용할 수 있다. 또한 치료효과의 극대화를 위해서 이러한 치료를 병합한 다중 치료법이 적용되기도 한다. 그러면 실제로 무엇을 기준으로 주어진 환자에 대한 적절한 치료법을 선택할 것인가? 이를 위해서 아마도 자연 경과시 관찰되는 예후 인자들과 각 치료법 적용후의 예후인자를 비교해 봄으로써 도움을 얻을 수 있을 것으로 생각된다 (Table 1). 즉, 종괴가 작고 하나이며 문맥의 침범이 없고 잔존 간기능이 정상인만큼 보존되어 있으며, 내재된 간암의 성장속도가 느린 경우에는 어떠한 치료법을 적용하더라도 그 예후가 좋을 뿐만아니라 치료를 하지 않더라도 경과가 좋음을 예견할 수 있다. 반면, 종괴가 크거나 다발성인 경우 (TAE는 제외), 문맥이 침범된 경우, 내재된 종괴의 성장속도가 빠른 경우 그리고 잔존 간기능이 저하된 경우 (간이식 제외)등은 자연 경과가 매우 불량할 뿐만 아니라, 어떠한 치료법을 적용하더라도 그 예후가 매우 불량하다. 이렇게 자연경과중의 예후인자와 각 치료법의 예후인자들이 거의 같다는 점은, 첫째, 각 치료법의 생존연장 효과를 정확히 결정하기 위해서는 같은 조건의 무치료 환자를 대조군으로 한 전향적 연구가 필요함을 의미하며, 둘째, 치료법의 선택에 의해서 생존의 연장이 절대적으로 결정된다기 보다는 각 간암의 내재된 성장속도 및 잔존 간기능의 보존에 더 큰 영향을 받는다고 해석된다. 그런데 현재 간암의 성장을 억제하거나 그 속도를 낮추는 약물 (항암제)은 개발되지 못한 실정이므로 간암의 생존연장을 위해서는 잔존 간기능을 보존 및 유지하려는 노력이 필수적이며, 이를 위해서는 약물 남용이나 성분미상의 "보약제"등의 복용에 의한 간기능의 악화를 미연에 방지하여야 할 것이다. 이 글을 쓰는 시점은 각 치료법에 의한 생존연장이 가능한 환자군이 전향적 대조연구로서 확인되기 전이므로, 이미 언급한 각 치료법에 의한 생존률과 상기예후인자들을 토대로 다음과 같은 치료 지침을 제시하고자 한다 (Table 2). 물론 이 치료 방침이 절대적인 것은 아니다. 향후 새로운 치료법이 개발되고 여러 치료법에 대한 연구 결과가 축적되면 이러한 치료 지침은 당연히 변경될 수 있다. 지침에 따라 실제 예를 들면, 수술적 절제는 간기능이 잘 유지되고 있는 (Child A) 환자에서 간의 표면 가까이 존재하는 단일 결절일 경우에, PEI는 간기능이 약간 저하된 환자에서 간의 내부 깊숙이 존재하는 3개 이하의 작은 결절이 존재하는 경우에, 그리고 TACE는 그 결절 수가 다수인 (보통 4개이상) 경우에 그리고 간이식은 간기능 저하가 초래된 간경변증 환자에서 발생된 작은 단일 종괴인 경우에 치료의 일차 선택이 될 것이다. 뿐만 아니라, 이들 치료법들을 적절히 동시에 혹은 순차적으로 병합함으로써 좀 더 나은 경과를 기대할 수도 있을 것이다. 결론적으로 가장 적절한 간암 치료는 치료로 인한 합병증을 최소화하면서 높은 장기 생존을 기대할 수 있는 치료법을 선택하는 것이다. 치료에 의한 종양의 제거나 괴사도 중요하지만 동반된 간경변 악화로 인한 합병증의 발생 예방에도 세심한 주의를 기울여 관찰하여야 한다. 어떤 치료법을 선택하더라도 간암 재발의 가능성은 도사리고 있으므로 철저한 추적 관찰 및 적절한 진단법의 선택으로 재발의조기 진단, 조기 치료를 할 수 있도록 최선을 다해야 한다.

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