정상 간조직의 혈류와 산소의 공급은 문맥과 동맥이 각각 75 : 25, 50 : 50를 담당하며 원발성 또는 전이성 간암은 90% 이상에서 간동맥에서만 혈류 공급을 받는다. 이러한 성질에 기초하여 간동맥 혈류를 차단하면 간문맥혈류의 공급이 원활한 정상 간 조직의 손상이 없이 종양을 선택적으로 괴사시킬 수 있음이 1952년 Markowiz 등에 의해서 처음으로 제안되었으며 수술적으로 주간동맥을 결찰하여 간암과 전이성 간암에서 종양을 선택적으로 괴사시키고 생존기간을 연장시킬 수 있음이 보고되었다. Stainless-steel coil과 Gelfoam 등의 색전물질이 발명된 이후에는 수술적 방법에 의하지 않고도 경피적으로 간동맥 혈류를 차단할수 있게 되었다. 그러나 수술적 주간동맥 결찰, coil 또는 Gelfoam 소편을 이용한 좌우 간동맥 또는 분절간동맥의 색전술은 간동맥의 근위부에서 간동맥 혈류를 차단하므로 간내의 측부혈관이 잘 유발되어 종양의 완전괴사를 이루기 어려운 단점이 있으며 이 경우 측부혈관 형성은 주로 간외부의 혈관인 위동맥, 위십이지장 동맥, 췌장동맥, 하횡경막동맥 등이 관여한다. 이러한 측부혈관의 형성을 줄이고 종양의 괴사를 증가시키기 위해 간동맥의 2차 또는 3차 분지 등 좀더 작은 동맥을 Gelfoam 분말 또는 250-590μm의 Ivalon을 이용하여 색전하는 방법이 이용되게 되었다. 이와같이 좀더 내경이 작은 말초 간동맥을 색전함으로써 측부동맥 형성을 감소 시킬 수 있었으나 말초의 간 동맥을 색전할 경우에도 간내부의 동맥에 의해서 측부 혈관이 형성됨이 보고되고 있다. 이와같은 이유로 종양의 괴사를 극대화하기 위해서는 더욱 말단부 혈관의 색전이 요구 되는데 인간에서 250μm크기의 입자까지는 간기능의 큰 변화없이 색전술에 이용할 수 있는 것으로 알려져 있다.

흡수성 색전물질은 종양이 재발한 경우에는 재치료를 할 수 있으므로 간암의 화학색전술시에 많이 이용되고 있으며 영구적 비홉수성 색전물질은 좀더 지속적인 조직 허혈을 유발할 수는 있어도 간암의 재발시에는 측부행로를 통한 동맥혈류 공급이 증가하여 화학색전을 하기 어렵기 때문에 간암의 치료에는 거의 사용하지 않는다. 일시적 색전물질 중에 가장 많이 이용되는 것은 Gelfoam으로 이는 흡수성 gelatine sponge이며 분말과 sheet가 있는데, 분말의 경우에는 80-200μm 크기로 되어있고 sheet는 보통 1× 1mm크기로 잘라서 혈관조영제 및 생리식염수와 혼합하여 카테타를 통해 간동맥을 선택적으로 색전한다. Gelfoam의 경우에 부분적 재개통은 시술후 21-23일에 일어나며, 완전 재개통은 30-35일에 일어난다. 따라서 Gelfoam의 경우에 장기간의 독성은 없다. 그외의 흡수성 색전물질로는 crosslinked collagen (Angiostat), starch microsphere (Pharmacia), Microfibrillar collagen (Avitene), Collagen flocculi (Tachotop), Occlusion gel (Ethibloc)등이 있으나 국내에는 별로 이용되지 않고있다. 영구적 색전물질로는 250-590μm의 polyvinyl alcohol (Ivalon) 분말, Silicone sphere, Ethanol등이 있으나 화학색전을 다시 할 수 없기 때문에 거의 사용되지 않고있다. Stainless-steel 또는 platinum coil는 화학색전시 초선택적인 색전이 불가능할 때 장을 공급하는 혈관으로의 항암제나 색전물질의 역류를 막기위해 사용되기도 하나 직접간암에 공급하는 혈관을 막는 데는 사용되지 않는다. 1. 리피오돌 (Lipiodol) 상품명 Lipiodol ultra fluid (Andre Guerbet, Aulnaysous Bois, France)로 잘 알려진 Lipiodol은 poppy seed의 지방산을 ethyl esterified 한 (ethyl ester iodized poppy seed oil)지용성 조영제로 주로 임파선 조영제로 이용되었다. Lipiodol에는 무게비 38%의 옥소가 들어있으며 상온에서 점도가 0.5-1 poise로 점도가 높은 물질이다. 1983년에 Nakakuma등이 Lipiodol을 간동맥에 주입했을 때 간암에 선택적으로 침착되는 것을 처음으로 보고하였으며 Lipiodol이 간암에 선택적으로 침착되는 성질로 인하여 간암의 진단에 널리 이용되게 되었다. 또한 이러한 성질로 인하여 Lipiodol과 항암제를 혼합 주입시 간암에 대하여 선택적으로 고농도의 항암제 주입 효과와 아울러 장기간의 투약효과를 기대할 수 있게 되었다. Ohishi등은 Lipiodol에 용해되는 지용성 항암제를 혼합하여 간동맥을 통해 주입한후 Gelfoam으로 색전하여 좋은 성적을 보고하였으며 이후에는 간암의 치료에 있어서 단순히 입자성 색전물질을 이용한 간동맥 색전술에서 Lipiodol과 항암제, 주로 doxorubicin (Adriamycin)을 혼합하여 간동맥에 주입하거나 이러한 혼합액을 주입한 후 Gelfoam과 같이 흡수성 색전물질로 색전하는 Lipiodol 화학색전 (transarterial oily chemoembolization)을 주로 행하게 되었다. 2. 리피오돌의 작용과 분포 가. 간암환자에서의 간동맥을 통한 주입 Lipiodol을 간암 환자의 간동맥에 주입하였을 때 정상간에 비하여 간암 부위에 3-8배 높게 분포하며 폐와 간의 분포비 (lung/liver ratio)가 1 : 10-4 : 10이며 정상 간과 비장 및 폐에서의 반감기는 4일정도임이 I-131-Lipiodol을 이용한 동위원소 촬영에서 밝혀져 있다. 가토의 간에 VX-2 종양 세포를 이식시킨 후 간동맥에 Lipiodol을 주입한 동물실험에서 Lipiodol은 종양 부위에 가장 많이 분포하며 주입직후에 다른 장기에 비해 100배, 3일후에 100배 정도 높게 분포함이 알려져 있다. Lipiodol은 종괴내의 신생혈관과 sinusoid, 세포외 간질에 주로 침착되며 간암 세포와 주위의 정상 간세포, 정상담도 세포, sunusoid에도 침착된다. 또한 Lipiodol은 현미경상에서 25-125μm의 혈관에 색전을 일으키는 것으로 관찰되어 미세혈관의 색전효과도 있음이 알려져 있다. Lipiodol의 주입 방법에 따라 분포의 차이를 보일 수 있으며 고유간동맥 (proper hepatic artery)에 주입시와 tumor feeding artery에 선태적 주입시 간암과 정상간의 Lipiodol 침착의 비가 5-10:1과 15-20:1로 많은 차이가 있는 것을 알 수 있다. 그러므로 선택적 Lipiodol 주입이 종괴내에 좀더 많은 양의 Lipiodol을 축적시키는 방법이다. 나. Lipiodol의 간내 분포의 기전 Lipiodol이 선택적으로 과혈관성 종괴내로 유입되고 정상간조직에 비하여 장기간 축적되는 원인으로는, 첫째로 Lipiodol은 상온에서 점도가 0.5-1 poise로 높아 유체역학적인 특성으로 인하여 혈액내에서 그 유속이 느리고 과혈관분포를 보이는 간암 조직의 흡관효과 (siphon effect)에 의해 정상 혈관보다 많은 양이 흘러들어 가고, 둘째로 간암의 신생 종양혈관은 정상혈관에 비해 굴곡이 심하고 근층 및 탄력층 (elastic laminae)의 결손이 흔하며 신경조절기능의 장애로 Lipiodol이 종양혈관에서 정체되며, 셋째로 간암으로 인하여 확장된 주위의 sinusoid에 Lipiodol이 폐색을 일으키며, 넷째로 종양세포에서 분비되는 투과성 항진인자 (permeability enhancing factor)가 혈관의 투과성을 증가시켜 Lipiodol의 종양내 간질로의 유출을 유발시키는 것으로 알려져 있다. 이러한 기전으로 인해 간암에 선택적으로 유입된 Lipiodol이 종괴내에 장기간 축적되어 있는 이유는 간암의 혈관구조와 기능의 특이성으로 인하여 혈류가 느린 외에도 Lipiodol의 대사과정의 차이가 중요한 원인으로 알려져 있다. 정상 간동맥에 주입된 Lipiodol의 대사는, 첫째 hepatocyte에서 β-oxydation에 의하여 지방대사가 일어나며 이때 옥소가 유리된다. 유리된 옥소는 대부분 신장을 통해 소변으로 배설되며 일부는 혈장 단백질과 결합하여 간에서 대사된 후 담즙으로 배설되며, 둘째로 혈관내에서 작은 크기로 갈라진 Lipiodol은 간정맥으로 유입되어 전신혈관계, 폐, 비장 등의 체내 장기에 분포하며 이들 중 일부는 혈액내의 esterase에 의해 분해되며 이때 유리된 옥소는 소변으로 배설 되거나 세포내망계 또는 재순환되어 간에서 대사가 이루어 지며, 셋째로 Lipiodol의 미세혈관 색전효과로 인해 혈관 내피세포의 손상으로 혈관벽을 통과한 일부 Lipiodol은 간의 세포간질에 남아 이물반응의 원인이 된다고 알려져 있다. Lipiodol의 제거에 있어서 간내 임파선의 역할에 대해서는 확실히 밝혀진 바가 없으나 일반적으로 관여하는 것으로 생각되어진다. 간암 종괴내에는 임파선 조직이 없어 Lipiodol이 유출되지 못하고 지방대사에 관여하는 정상 간세포와 Kupffer cell이 없어 분해 대사가 일어나지 않기 때문으로 생각되고 있다. 다. 정상 간에서의 간동맥을 통한 주입 Lipiodol을 정상 간조직에 간동맥을 통해 주입할 경우에는 주로 동문맥단락 (arterioportal shunt)를 통해 portal venule과 sinusoid로 유입되며 많은 양을 주입할 경우에는 portal vein까지 Lipiodol이 차게되며 hepatic arteriole로는 Lipiodol이 들어가지 않는다. 따라서 Lipiodol은 일반적인 용량을 주입할때 Lipiodol 자체로만은 색전효과가 없다. 소간암 (small hepatoma)에 있어서 병리조직 소견상 피막의 존재는 84%에서 있으며 피막내 16%, 피막외 침범이 26%로 보고되는데, 피막외 침범이 있는 경우에는 종양세포가 주위의 정상 간조직의 sinusoid로 침범하여 간동맥 외에 문맥으로부터 부가적 혈류 공급을 받아 동맥 색전술 만으로는 완전 괴사를 시키기 어렵다. 이를 극복하기 위해 간문맥과 동맥을 동시에 색전하는 방법이 시도되었으나 침습적이고 수기가 어려워 잘 시술되지 않고 있다. 이러한 경우에 전술한 Lipiodol 분포특성을 이용하여 Lipiodol과 항암제를 혼합하여 문맥내로 역류시켜 (saturation of siphoning effect) 종양주위의 문맥혈류를 차단하는 방법이 시도되어 종괴의 괴사율을 높이고 재발을 줄일 수 있다. 이렇게 하기위해서는 간암의 영양혈관까지 가능한한 초선택적인 주입이 필수적이다. 매우 많은 양의 Lipiodol을 간동맥을 통해 주입하면 문맥에 충만된 후에는 간동맥을 채우게 되어 정상 간조직의 괴사를 일으킬 수 있다. 그러므로 Lipiodol 주입 후 색전물질로 색전을 동시에 할 경우에는 특히 조심하여 너무 많은 양의 Lipiodol을 주입하지않는 것이 중요하다. 정상간 조직에 축적된 Lipiodol이 sinusoid로부터 빠져나오는 기전은 문맥혈류의 감소와 허혈에 의한 terminal arteriole의 혈류 증가로 설명되고 있다. Lipiodol을 정상 간의 간동맥에 주입하였을때, 1주일후에 적출된 간에서 주입량의 66.5%가 검출되며 같은 시기의 폐의 분포에 비하여 100배, 혈액 및 기타장기에 비하여 50 -1000배가 분포한다. 전신혈액내의 Lipiodol의 유출은 간동맥으로 주입후 1시간 후부터 검출되며 2일후 주입량의 2%의 가장 많은 양이 분포한다. 1주일후에는 주입량의 42. 9%가 주로 소변을 통하여 유리옥소 상태로 분해되어 배설된다. 라. 정상 간에서의 전신정맥을 통한 주입 Lipiodol의 유화제인 AG 60-99와 EOE-13 (echiodized oil emulsion 13)를 이용한 정맥주입 후의 분포 대사의 연구들이 보고된다. 정맥주사한 이후 간조직의 전자현미경 검사에서 주입 1시간 후에는 Kupffer cell의 세포질에만, 6시간 후에는 Kupffer cell과 hepatocyte에 같은 정도로 분포하며, 24시간 이후에는 hepatocyte 내에만 분포함이 알려져 있다. 그러므로 EOE-13은 처음에는 Kupffer cell에 탐식된 후에 hepatocyte로 이동되는 것으로 생각되며 1주일 이후에는 Kupffer cell에서는 발견되지 않는 것은 이미 Kupffer cell내에 축적되는 시기가 지나게 되기 때문인 것으로 생각되어지고 있다. 담도의 상피세포에도 1주일 이후부터 지방의 축적이 관찰되는데 이는 담도 주위의 풍부한 혈관총 (peribiliary vascular plexus)이 간동맥으로부터 혈류를 받아 sinusoid 또는 직접 문맥으로 유입되어 간동맥-문맥 교통을 형성하고 있어 Lipiodol이 직접 담도 상피 세포에 침착되거나 hepatocyte내에 유입된 Lipiodol의 일부 또는 hepatocyte에서 재생성된 지방성분이 담도 상피내로 이동되는 현상에 기인하는 것으로 생각되고 있다. 동물실험에서 Lipiodol의 치사량은 정맥주입과 동맥주입시 1.58/kg, 5.44ml/ kg이고 사망원인은 모두 폐지방색전에 의한것으로 알려져 있으며 인간에 있어서는 동맥주입시 15-20ml (0.25ml/kg)까지 안전하게 쓸 수 있는 것으로 보고된다. 3. 화학색전술에서의 Lipiodol의 역할 Lipiodol과 화학요법제를 혼합하여 주입시에는 종괴의 괴사를 더욱 촉진시킬 수 있고 이때 Lipiodol과 항암제를 혼합하여 주입할때 Lipiodol은 항암제의 운반체로서 작용하며 종양조직에 침착한 이후에는 혼합된 항암제를 서서히 방출되게 한다. 또한 미세혈관의 색전효과로 인하여 조직허혈을 유발하여 암 세포가 항암제를 pump out하는 기능을 감소시켜 세포 수준에서 항암제의 농도를 높여 항암효과를 높이는 작용을 한다. Lipiodol이 선택적으로 간암에 축적되어 오랫동안 남아있는 성질은 추적 CT에서 화학색전의 효과를 판정할 수 있고 재 시술의 시기를 결정하는데 도움을 준다. 또한 일반적인 조영증강 CT가 소간암 (small hepatoma)을 찾는 예민도가 80-85%에 비해 94%로 높아 1-3주후 추적 CT에서 소간암이나 daughter nodule을 쉽게 찾을 수 있게 한다. 4. 항암제 간암의 화학색전에 사용되는 약제로는 Adriamycin, Cisplatin, Mitomycin C, SMANCS, 5-fluorouracil, Epirubicin, Etoposide 등이 있으며 그 효과는 비슷하며 특출하게 효과가 좋은 항암제는 알려져있지 않다. Nakamura 등은 Adriamycin을 Lipiodol과 섞어서 주입 후 Gelfoam 색전을 하면 Lipiodol이 Adriamycin을 서서히 release하는 효과가 있어 종양내의 농도가 주입후 27일 후에도 상당히 높으나, 47일 이후에는 거의 없다고 보고하였다. Nakao등은 Gelfoam 색전시 Lipiodol 사용군이 사용하지 않은 군에 비하여 유의하게 생존율이 높음을 보고하였다. Takayasu등은 간암에서 Lipiodol만 주입한경우에 괴사 부위가 5%, Lipiodol과 Adriamycin을 혼합주입시 45.9%, Lipiodol-adriamycin 주입후 Gelfoam색전을한 경우가 83%로 보고하여 Gelfoam이 종양괴사에 가장 중요한 인자임을 밝힌바 있다. Kawai등은 Lipiodol과 Gelfoam을 이용한 군과 Adriamycin을 같이 사용한 군간에 생존율은 차이가 없고 다만 AFP 치만이 차이가 있어 Adriamycin의 간암에 있어서의 효과에 대해 의문을 제기한 바 있다. Kasugai등은 Cisplatin과 Lipiodol및 Gelfoam을 사용하여 화학색전을 시행하여 각각 52%와 23%로 Cisplatin이 Adriamycin보다 효과적인 항암제라고 보고하였으나 Ngan등이 12cm이하의 간암에서 Cisplatin을 이용한 화학색전이 생존율이 높지않고 치료에 반응하지 않고 종양 크기가 감소하지 않은 예도 21%로 보고하였다. 따라서 간암의 화학색전시에 Lipiodol과 Gelfoam은 생존율을 높이는 데 효과가 있음이 입증 되었으나 어떤 항암제가 가장 효과적인지에 대해서는 좀더 많은 연구가 필요하다. Adriamycin은 주입시 Lipiodol과 혼합하여 현탁액으로 만들어 주입하나 Cisplatin은 Lipiodol과 유화되지 않아 간동맥내에 Lipiodol을 먼저 주입하고 Cisplatin을 주입한 후 다시 Lipiodol을 주입하는 sandwich technique을 쓴다.

간암의 화학색전은 4cm 이상의 단발성 간암으로 수술이 불가능한 경우 또는 주문맥 폐쇄가 없는 다발성 병변에 대해 주로 시행하며 주문맥의 폐쇄가 있는 경우에도 간내의 측부순환이 잘 형성되어 있으면 시술할 수 있으며 문맥 폐쇄가 있는 경우에도 변형된 화학색전을 시행할 수 있다. 환자의 선택은 각 기관마다 다르나 일반적으로 Karnofsky index 50-60이상, Albumine치 3mg/dl이상, Bilirubin치 3.0mg/ dl이하일때 시행한다. Karnofsky index는 환자의 performance 척도로 100을 fully functional, 50을 frequent medical care가 필요한 경우로, 10은 moribund한 경우를 말한다. 대부분의 저자들은 복수나 문맥의 종양혈전, 간경화로 인한 간기능의 심한 저하, 담도 폐쇄, 간세포장애에 의한 황달 등이 있는 환자에서는 시술하지 않으며 원격전이가 있는 경우에는 간동맥 색전술만은 의미가 없다. 그러나 문맥의 종양혈전이 있더라도 측부순환이 잘 형성되어 있으면 시술할 수 있으며, 광범위한 전이성 병변이 있고 병변이 위치하는 간분엽 또는 간엽에 문맥 종양혈전이 있더라도 다른 치료 방법이 없을 경우에는 시술할 수도 있다. 이러한 경우 간분엽의 괴사 위험이 증가하며 이를 감소시키기 위해 간분엽 수준에서 초선택적인 화학색전을 하여야 하며 Lipiodol과 항암제를 혼합주입하고 입자성 색전물질을 이용한 간동맥 색전은 하지않는 것이 바 람직하다. 화학색전의 결과는 종양혈관의 발달정도와 밀접한 관계가 있으며 따라서 Lipiodol의 저류, 종괴의 크기, 혈관조영상의 stain정도와도 관계가있다. 종괴의 크기가 작을수록 종양혈관의 형성이 적어 혈관조영, Lipiodol CT등에 잘 발견되지 않고 화학색전의 효과를 기대하기 힘들다. 최근에는 이러한 작은 병변에 있어서 비수술적인 초음파 유도하의 PEI (percutaneous ethanol injection)이 시술되어 좋은 결과가 보고된다. 또한 화학색전으로 완전 괴사가 어려운 경우에 부가적으로 PEI를 시행하여 보다 나은 결과를 얻고 있다.

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